新型GyrB_ParE抑制剂和LpxC抑制剂的设计合成与生物活性评价

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1、国内图书分类号：R914.5密级：公开国际图书分类号：547西南交通大学研究生学位论文新型GyrB/ParE抑制剂和LpxC抑制剂的设计合成与生物活性评价年级二〇一四级姓名代瑞阳申请学位级别医学硕士专业药学指导老师周先礼教授杨玉社研究员二零一七年十一月ClassifiedIndex:R914.5U.D.C:547SouthwestJiaotongUniversityMasterDegreeThesisDESIGNSYNTHESISANDBIOACTIVITYEVALUATIONOFNOVELGYRB/PAREINHIBITORSANDLPXCINHIBITORSGrade:2014C

2、andidate:DaiRuiyangΑcademicDegreeAppliedfor:MasterofMedicineSpeciality:PharmacySupervisor:ZhouXianliYangYusheNovember,2017西南交通大学硕士研究生学位论文第I页摘要由细菌引起的严重感染已经成为人类健康和生命的重大威胁。其中多药耐药的革兰阴性菌最难以防治，然而相应的抗菌药物却十分稀缺。因此，临床上迫切需要安全、有效的抗革兰阴性菌药物。细菌II型拓扑异构酶，即细菌DNA促旋酶和拓扑异构酶IV是细菌DNA复制和细胞存活所必需的关键酶，是所有细菌共有的组成成分，也是重要的抗

3、菌药靶点。两种酶均是由两类亚基所组成的四聚体([(GyrA)2(GyrB)2]和[(ParC)2(ParE)2])。近年来发现的GyrB/ParE双靶点抑制剂，作用于GyrB亚基和ParE亚基的ATP水解酶区域，通过竞争性抑制ATP水解，阻断酶催化反应的能量供应，进而抑制细菌DNA复制，导致细菌死亡，是区别于喹诺酮类药物的一类具有全新作用机制的抑制剂。一些化合物如Vertex公司的苯并咪唑脲系列和Tirus公司的三环系列还具有不错的抗革兰阴性菌活性，因而具有非常好的研究前景。脂多糖(LPS)层是革兰阴性菌细胞壁外层所特有的结构，而其组分之一的类脂A(LipidA)负责将LPS锚定在细

4、胞外膜上，进而防止外来物质的侵入。研究表明类脂A对革兰阴性菌的生长至关重要，抑制其合成能导致细菌死亡。而LpxC是类脂A生物合成中所必需的一个金属蛋白酶，且在革兰阴性菌中广泛存在。该酶能被小分子金属蛋白酶抑制剂所抑制，是很有吸引力的抗菌药物靶点。我们根据DNA促旋酶和拓扑异构酶IV中ATP水解酶与小分子抑制剂的结合模式，利用药效团拼接、生物电子等排、基团替换等方法将具有抗革兰阴性菌活性的苯并咪唑系列的母核与Tirus公司三环系列中对发挥抗革兰阴性菌活性起重要作用的氨基片段相结合，设计合成了9个全新结构的GyrB/ParE抑制剂。另一方面，我们从另一类金属酶抑制剂——肽脱甲酰基酶（PD

5、F）抑制剂结构中受到启发，将N-甲酰羟胺片段引入到现有的LpxC抑制剂中，设计合成了4个新结构的化合物，期望得到活性保持，代谢更稳定，毒性更小的LpxC抑制剂。但遗憾的是，我们所设计的化合物在体外抗菌活性测试中，对所试菌株并没有表现出明显的抗菌活性，证明了我们这一系列的改造失败了。虽然结构改造没有取得成功，但也为这两类抑制剂的后续设计开发进一步提供了构效关系理论基础。关键词：细菌耐药性；拓扑异构酶IV；GyrB/ParE抑制剂；类脂A；LpxC抑制剂西南交通大学硕士研究生学位论文第II页AbstractThesevereinfectionassociatedwithbacteriah

6、asbecomeamajorthreattopublichealthandlife.Multidrug-resistantGram-negativebacteriaaremoreworryinganddifficulttocontrolamongthesepathogens,howeverthecorrespondingantimicrobialdrugsareveryscarce.Therefore,thereisanurgentneedofsafeandeffectiveanti-Gram-negativebacteriaagentsforclinicuse.BacteriaII

7、topoisomerase,namelyDNAgyraseandtopoisomeraseIV,whicharecommonconstituentsofallbacteria,serveasthekeyenzymesthatarenecessaryforbacterialDNAreplicationandcellsurvivalandareidentifiedasimportantantimicrobialtargets.Bothenzymesaretet