新型非固醇类芳香化酶抑制剂的设计、合成和活性检测

《新型非固醇类芳香化酶抑制剂的设计、合成和活性检测》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、独创性声明本人，：‘f明所翠交的论义是我个入赴导师指导下进行的研究工作及取得的研宄成粜：：除了文中特划加以标渡帮毁谢的地方外，论文巾不包禽其他人或集体已经发表或撰写过的研究成果，对水文的研究做出虫献的集．{本和个人均已在论文巾作了明确I‘『勺说明并表示了谢意。研究生签名：羹耄聋包LH刺：趔论文使用和授权说明本人完全了解云南大学有关供帘、使用学位论义的规定，最}‘学校构、权保留并向斟家有关部门或矾构送交学位论文和沦义电了版{允许论文被套阀或借渊；学校“J-以公布论文的全葡或豁分内释’IU‘以采用影印、缩印或其他复铸2手段保存沦文。(保密的论文在解密后应遵循此规定)研究生签名：窿垒亳匕一导师签名

2、：期：≯啦‘∥本入殷导师同意将学位沦文提交至清华大学“中闲学术：朗刊(光赢版)电子杂志社”进行电子和网络皑版，并缟入CNKI最州数据库，传播奉学位论文的全部或部分内容，同意按《中罔优秀蹲硕士学位论文令文数据库冉版章程》规定享受相关权益。研宠生签孛；：在垒拯导师签名：口崩：翌．!至多，7摘要乳腺癌是发病率最高的妇科肿瘤，严重威胁女性健康。研究证明，雌激素在乳腺癌的发生发展过程中发挥了关键作用。因此，抑制雌激素的生成是乳腺癌内分泌治疗的重要方法。芳香化酶(CYPl9)是雌激素生物合成的限速酶，在绝经后乳腺癌患者体内，抑制芳香化酶的活性将会大大减少内源性雌激素的生成，从而减缓乳腺癌细胞的增殖速度，

3、延长患者的生命。芳香化酶抑制剂现已成为绝经后乳腺癌患者术后内分泌治疗的一线药物，但是经过多年临床应用，其缺陷也日益突出，如部分患者无响应、出现耐药性、对某些CYP450酶具有抑制作用等不足之处迫切需要制药界研发新一代芳香化酶抑制剂加以完善。本研究采用分子对接的方法设计并合成了以2一苯基吲哚为骨架的新型非固醇类芳香化酶抑制剂。经酶联免疫法检测发现部分化合物的抑制活性与阳性对照来曲唑相近，少数化合物的活性强于来曲唑。来曲唑是目前已知的活性最强的芳香化酶抑制剂之一，本研究发现的2一苯基吲哚唑类衍生物中有少数化合物的抑制活性与来曲唑同处于最强级别。此类化合物的分子骨架在以往芳香化酶抑制剂的研究中从未

4、报道过，是一全新骨架。本研究发现了活性为最强级别的全新骨架芳香化酶抑制剂，为新一代芳香化酶抑制剂的研究提供了新的结构设计思路。关键词：雌激素；芳香化酶；芳香化酶抑制剂；分子对接；酶联免疫法检测AbstractBreastcancer,aSthemostfrequentcanceramongwomenworldwide，isaseriouslylife-threateningdiseaseinwomen．Estrogensplayacriticalroleinthedevelopmentandgrowthofbreasttumors，thus，estrogendeprivationisakey

5、therapeuticapproachforbreastcancer，Aromatase，otherwisecalledCYPl9，isarate—limitingenzymeinthebiosynthesisofestrogens．InhibitionofaromataseanddeprivationofestrogensCaninhibitthegrowthofbreastcancercellsandextendthepatients’lifespan．Nowadays，Aromataseinhibitors(AIs)havebecomethefirst-linedrugsforhorm

6、onally-responsivebreastcancerinpostmenopausalwomen．However，withthewideapplicationofAIsinclinicalpractice,someproblemsaregraduallyshownupsuchasnon-responseinmanypatients，resistancetoAItreatmentandinhibitionofsomeCYP450enzymes．Hence，thereisaneedtOdiscoveranddevelopthenewgenerationofAIstoovercomethese

7、defects．Inthisstudy，withthehelpofmoleculardockingwedesignedandsynthesizedanovelseriesofnon—steroidalAIsbasedona2-phenylindolescaffold．AromataseinhibitoryactivitiesofallcompoundswereevaluatedbyELISAandsevera