新型脂肪酰胺水解酶抑制的设计、合成和活性评价

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1、厦门大学学位论文原创性声明本人呈交的学位论文是本人在导师指导下，独立完成的研究成果。本人在论文写作中参考其他个人或集体已经发表的研究成果，均在文中以适当方式明确标明，并符合法律规范和《厦门大学研究生学术活动规范(试行)》。另外，该学位论文为(韩火无砬)课题(组)的研究成果，获得(多为久么钐)课题(组)经费或实验室的资助，在(韩久兹1舷)实验室完成。(请在以上括号内填写课题或课题组负责人或实验室名称，未有此项声明内容的，可以不作特别声明。)声明人(签名)：王垆杰文。B年6月B日厦门大学学位论文著作权使用声明IIIIIIIIll

2、

3、1111111Y2401

4、542本人同意厦门大学根据《中华人民共和国学位条例暂行实施办法》等规定保留和使用此学位论文，并向主管部门或其指定机构送交学位论文(包括纸质版和电子版)，允许学位论文进入厦门大学图书馆及其数据库被查阅、借阅。本人同意厦门大学将学位论文加入全国博士、硕士学位论文共建单位数据库进行检索，将学位论文的标题和摘要汇编出版，采用影印、缩印或者其他方式合理复制学位论文。本学位论文属于：()1．经厦门大学保密委员会审查核定的保密学位论文，于年月日解密，解密后适用上述授权。／(V／)2．不保密，适用上述授权。(请在以上相应括号内打“√”或填上相应内容。保密学位论文应是已

5、经厦门大学保密委员会审定过的学位论文，未经厦门大学保密委员会审定的学位论文均为公开学位论文。此声明栏不填写的，默认为公开学位论文，均适用上述授权。)声明人(签名)：王牢麦文，B年‘月／弓日缩略语表I摘要脂肪酰胺水解酶(Fattyacidamidehydrolase，FAAH)是一种内膜酰胺信号家族蛋白酶，它是生物体内许多具有生物活性的脂肪酰胺信使脂质分子(Fattyacidamide，FAAs)的主要催化水解代谢酶。FAAH活性抑制即可以使体内内源性脂肪酰胺水平升高，达到镇痛、抗炎、协调运动机能的目的，在过去数十年间，具有FAAH抑制活性的大量化合物也

6、得到报道，但是到目前为止，还没有成功上市的FAAH抑制剂，关键的原因就在于其选择性与抑制效率无法兼顾，因此新型的FAAH抑制剂需要被研究合成。本论文通过已发表的FAAH酶抑制剂的结构和活性构建的药效团模型，然后用此药效团模型对部分ZINC数据库粗筛，通过与FAAH酶的分子对接，对粗筛所获得的小分子化合物的活性进行打分评价并参考已发表的FAAH抑制剂结构，设计出两端具有芳香环结构，中间以含有酯键或酰胺键的碳链进行连接的母核结构，最终合成了2．氧代苯并吡喃．7．酯类，4．苯甲酰基．苯基．酰胺类，苯并咪唑．2．酰胺类，1．(2．苯氧基．乙酰基)．吡咯烷．3．

7、羧酸这四类27个化合物。通过体外FAAH酶抑制活性实验检测这些化合物抑制FAAH酶的活性。主要工作如下：1．本论文设计合成了27种化合物，并利用质谱、核磁氢谱、核磁碳谱对化合物进行了结构鉴定；利用熔点测试仪对化合物的纯度进行了鉴定；利用旋光测定仪对化合物的光学活性进行了鉴定。2．将已获得的27种化合物进行体外酶活实验检测，结果表明27种化合物均有较好的抑酶活性，化合物W8、W23和W37的酶抑制活性尤其明显。化合物W8、W23和W37在体外100pM对FAAH酶的抑制率分别为85．5％、97．3％和92．7％。本研究通过虚拟筛选和合成，来寻找新结构类型

8、的脂肪酰胺水解酶抑制剂。实验结果表明所合成的27个化合物具有明显的抑制FAAH酶活性。关键词：虚拟筛选FAAH抑制剂合成FAAH酶活性测试Abs仃actAbstractThefattyacidamidehydrolase(FAAH)isanendogenousamidesignalsfamilyproteaseenzyme，andFAAHistheprimaryenzymeresponsibleforthecatabolismoffattyacidamide(FAA)familyofendogenoussignalinglipids．FAAHinact

9、ivationcanmodulatepain，inflammation，appetite，motility,sleep，cognitiveandemotionalstatesetc．Butduringthelastdacades，therehasnoFAAHinhibitorsthatwereusedtotreatanydisease，becauseofthedifficultytotakebotheffectiveandselectivityintoconsideration．So，thenovelFAAHinhibitorsneedtobesynt

10、hetized．Inthestudy,thepharmacophoremodelwasbase