新型烷酰胺、苯磺酰胺类hdac抑制剂的设计、合成及初步生物活性研究

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1、万方数据新型烷酰胺、苯磺酰胺类HDAC抑制剂的设计、合成及初步生物活性研究学位论文完成日期：2Q!兰生Q三目指导教师签字：答辩委员会成员签字：缃州P．∥Z渊Jj≮∥l匕仍斩∥．L万方数据谨以此论文献给万方数据独创声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含未获得l注；垫遗直墓丝益墓挂别虚明的!奎拦亘窒2或其他教育机构的学位或证书使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者躲撕和签字日期鹕年上月

2、哕日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，并同意以下事项：1、学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。2、学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权清华大学”中国学术期刊(光盘版)电子杂志社”用于出版和编入CNKI《中国知识资源总库》，授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：娠巾签字日期．功f多年}月矽日导师签字：砒鳓签字日期：∥乃年厂月7日

3、万方数据新型烷酰胺、苯磺酰胺类HDAC抑制剂的设计、合成及初步生物活性研究摘要组蛋白去乙酰化酶(HistonedeaCetylase，HDACs)是近些年研究较多的肿瘤相关的分子靶标之一，与肿瘤发生、发展和转移以及肿瘤组织的新生血管生成密切相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HistonedeacetylaseiIlllibitorS，HDACIs)是以HDACs为靶点而开发的抗肿瘤药物，它们能引起细胞周期的阻断和肿瘤细胞选择性的凋亡，在体外和动物体内都具有明显抗肿瘤作用。迄今为止，已有两个HDAC抑制剂(SAHA和FlQ28)被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤

4、。因此，开发高效、低毒、选择性强的HDAC抑制剂己成为抗肿瘤药物的重要研究领域之一。MS．275是一种亚型选择性的HDAC抑制剂，其化学结构为苯甲酰胺类化合物，其口服在动物体内具有显著的抗癌活性且毒性较低，目前该药物正在美国进行白血病及实体瘤的临床II期研究。本论文以MS一275为先导化合物，根据现有的同类药物的构效关系、结构优化改造及临床进展等研究信息，结合传统药物设计方法设计合成两个不同系列的衍生物，以期获得具有自主知识产权的系列HDAC抑制剂。设计的第1类系列化合物是将MS．275的连接链进行变换，用脂肪直链取代其芳香链，酶抑制区保留了邻苯二胺的结构，表面识别区用系列(杂)芳基

5、替代MS．275的柔性基团以得到不同的化合物；之后在第1类结构基础上改造，把I类的脂肪直链变为脂肪环，以测定环状基团对药物抗肿瘤活性的影响。第1I类系列化合物用苯磺酰胺取代苯甲酰胺，同样在表面识别区用系列(杂)芳基进行替代，同时设计合成了除苯磺酰胺外与MS．275完全相同的化合物151，以其考察吸电子效应更强的磺酰基基团对于其活性的影响。本文共合成了烷酰胺及苯磺酰胺两个系列26个新的目标化合物，采用SRB的方法，选择1株前列腺癌细胞PC3为模型，对第1系列化合物的抗肿瘤活性进行初步评价，结果表明它们并无明显的抗肿瘤细胞株增殖的能力，推测与连接链的芳香基团缺失有关；同样选择前列腺癌细胞

6、PC3为模型，对第1I系列目标化合物进行初步的活性评价，显示化合物148和151其具有一定的抑制肿瘤细胞增殖万方数据的活性，分子水平的抑制机制的探讨正在进行中。本论文为进一步寻找高效低毒的非羟肟酸类HDAC抑制剂提供了一定的研究基础。关键词：组蛋白去乙酰化酶；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；苯磺酰胺衍生物；万方数据Design，SynthesisandPreliminaryAntitllmorActiVitiesofNoVelalkanoylamideandbenzenesulfonamidederiVatiVesOfHiStoneDeace坶laseInhibitorsAbstractHi

7、stonedeacetylaSes(HDACs)，whichiscloseIyrelatedtotumorprogression，metaLstaSisaSweUastumorneoVaScularizationgelleration，isaIlimponaIltm01eculartargetaboutcancer．Histonedeacetylasei1111ibitors(HDACIs)caIlselectiV时causetu】：Ilorcellcyc