s2苯基2苯磺酰胺乙酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研发

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1、o，多矗蓉硕士学位论文4．4分子对接实验574．4．1．实验材料．．574．4。2．实验结果与讨论．．58第五章总结与展望．．59附录部分化合物的图谱数据．．61参考文献．．81致{射87攻读学位期间发表文章及专利．．883万方数据CoNTEN，I’SAbstraCt(Chinese)．1Abstract(English)3Abbreviations．．5ChapterIIntroduction．71．1Cancerandepigeneticmodification81．2HiStonedeacetylases91．2

2、．1Class讯cationofhistonedeacetylases．101．2．2．Biologicalfunctionomistonedeace够1ases．．121．2．3．Structureofhistonedeacetylases．151．3Histonedeacetvlaseinhibitors．171．3．1．Pha衄ocophoreofHDACinllibitors．．181．3．2．ClassificationofHDACinhibitors191．3．3．ResearchprogressofHDA

3、Cinhibitors23Ch印terIIDesignofNoVelSulfonamideHDACInhibitors．+．．27Ch印terIIISynthesisofTargetCompounds293．1Svnthesisroute．303．2Experimentalsection．30ChapterIVBiologicalEvaluationofTargetCompoullds．484．1InvitroHDACiIlhibitoryassay484．1．1Experimentalprinciple484．1．2

4、Materialsandmethods．494．1．3Resultsanddiscussion504．2IIlvitroantiproliferativeassay．534．2．1Experimentalprinciple534．2．2Materialsandmetllods534．2．3Resultsanddiscussion554．3Invitroisof-ornlselectivitvevaluation．．564．3．1．Experimentalmaterials，principleaIldmethods．．5

5、64．3．2．Resultsanddiscussion574．4Moleculedockingoftargetconlpounds．．574．4．1．Materialsandmethods．．57万方数据．鑫羹荐l硕士学位论文4．4．2．ResultsaIlddiscussion58ChapterVConclusionsandPerspectiVes一59AppendixSpectrumsofPartConlpounds一61Ref．erences一81Acknowledgements87ListofPublicati

6、ons88万方数据。量荐季硕士学位论文，(S)．2．苯基．2．(苯磺酰胺)乙酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研发专业：药物化学研究生：李婧瑶导师：徐文方教授摘要表观遗传修饰，包括DNA和组蛋白的修饰，在正常细胞转变为恶性肿瘤细胞的过程中起着极其重要的作用，对肿瘤的预防检测和治疗都有着极其重要的意义。其中，组蛋白去乙酰化酶(HDACs)通过催化染色体组蛋白赖氨酸残基Ⅳ端的去乙酰化，使DNA与组蛋白紧密结合，从而抑制基因的表达来发挥其表观遗传学功能。目前，在人体中已经发现了18种HDACs亚型。由于不同亚型的HDACs的作用

7、靶点及生物活性大不相同，研发高效、低毒的亚型选择性HDAC抑制剂(HDACIs)己成为国内外表观遗传领域的抗肿瘤药物研究热点之一。大部分的HDAcIs可以用一种药效团模型来描述，该药效团模型包括三个必需结构：能够深入活性位点的Zn2+螯合基团(ZBG)；能够与活性位点表面的疏水性氨基酸残基稳固结合的表面识别区域(C印)：能够将ZBG和C印连接起来的疏水性长链(Linker)。迄今为止，越来越多的新型HDACIs被合成或从天然产物中分离并形成一个庞大的化合物库，许多也进入了不同的临床研究阶段。其中有四个HDACIs己被美

8、国食品药品监局管理局(FDA)批准上市，其中三个属于异羟肟酸类HDACIs。此外，ClassI选择性抑制剂西达本胺(CS055)也被我国FDA批准上市用于治疗复发或难治型外周T细胞淋巴瘤。随着研究的不断深入，研究人员发现含有分支的Cap铲oup可加强HDACI与活性位点表面氨基酸残基的疏水性作用，此类化合物大多具有良好的HDACs