新德里金属β-内酰胺酶抑制剂的设计、合成与活性研究

《新德里金属β-内酰胺酶抑制剂的设计、合成与活性研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、義）寸財和考ＯＣＥＡＮＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＯＦＣＨＩＮＡ硕±学位论文ＭＡＳＴＥＲＤＩＳＳＥＲＴＡＴＩＯＮ新德里金属Ｐ－内醜胺酶抑制剂的论文题、合成与活性研究目：设计－Ｄｅｔａ－ｔａｍａｓｓｉｎａｎｄｓｎｌ；ｈｅｓｉｓｏｆＮｅｗＤｅｌｈｉｍｅｌｌｏ３ｌａｃｅｇｙ（ｉｎｈ化ｉｔｏｒｓａｎｄａｃｔｉｖｉｔｓｔｕｄ英，ｙｙＡ题ｇ作者：＾万升标教授指导教师；学术学？学位类别；药物化学专业名称；药物合成研究方向；－■斯苗口二馆鬧新德里金属目－内骄胺酶抑制剂的巧计与

2、合成谨Ｗ此论文献给我敬爱的导师和所有关心我的人刘振Ｉ０－新德里金属内醜胺酶抑制剂的设计与合成新德里金属－内敌胺酶抑制剂的设计Ｐ、合成与活性研究学位论文答辩円期．５．王：如怎＾指导教帅签字：巧辩蚕巧会成巧签字：的种仁ＩＩ新德里金属目－内酷胺酶抑制剂的巧计与合成独创声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导Ｋ进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加Ｗ标注和致谢的地方外，论文中不包含其。据我所知他人己经发表或撰写过的研究成果，也不包含未获得（注如没有其化需要特别声明的，本栏可巧）或

3、其化教育机构的学仿或证书伸＝用过的材料一。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。＇一学位论文作者签名：签字日期：兴）／］年月之日＜学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规巧，并同息Ｗ下事项：１、学校有权保留并向国家有关部口或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。２、学校可Ｗ将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可Ｗ采用影印＂、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权清华大学中＂国学术期刊（光盘版）电子杂志社用于出版和编入

4、ＣＮＫＩ《中园知识资源总库》，授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中闺学位论文全文数据库》。（保密的学位论文在解密后适用本授权书）－学位论文作者签名：＾导师签字；１豕签字日期：＞皮年《月／日签字日期：ｗｉＳ年《月曰／ＩＩＩｐ－新德里金属内酷胺酶抑制剂的巧计与合成新德里金属－内醜胺酶抑制剂的设计Ｐ、合成与活性硏究摘要一－－新德里金属Ｐ内醜胺酶（ＮＤＭ１）最初是２００９年从名感染肺炎克雷伯氏ＮＤＭ－菌的瑞典病人中发现１。表达的耐药菌对除替加环素和粘菌素外的所有抗－－化素均有较高的耐药性，而且现有３内甄胺酶抑

5、制剂（如舒己坦等）对ＮＤＭ１（－－酶无效；ＮＤＭ１酶的基因位于细菌质粒上导致ＮＤＭ１极易传递到附近的菌落，一－Ｍ－造成ＮＤＭ１酶广泛传播。自ＮＤ１发现Ｗ来不到个月的时间，先后在十几－个国家发现表达ＮＤＭ１酶的菌株；截止２０１０年，我国已在１０个省份发现１３－－例病人被ＮＤＭ１阳性菌株感染。因此ＮＤＭ１对人类健康构成严重威胁，开发－ＮＤＭ１酶抑制剂迫在眉睫。－－ＮＤＭ１Ｌｓ）Ｂ１亚酶属于金属Ｐ内醜胺酶（ＭＢ中的族，其活性催化中也含２个巧离子－，２个巧离子结合了１个水分子进攻Ｐ内醜胺使其水解，因此抑制巧－离子催化水解底物就成为设计ＮＤＭ１酶

6、抑制剂亟需解决的问题。綾基、径朽酸－基、琉基和杂环等基出对悴离子有配位作用，可Ｗ屏蔽ＮＤＭ１中的巧离子，因此本文在单环－ＥＤＴＡＰ内醜胺环、、舒巴坦、卡托普利、依布硕嘟和曲霉明Ａ等母核上添加琉基、綾基、杂环和居肪酸基等能配位巧离子的取代基，设计出６组共－１１２个不同母核的ＮＤＭ１酶抑制剂。借助计算机辅助药物设计软件ＳＹＢＹＬＸ２．０，将设计分子建立配体数据库，ｆｌ－－利用该软件的ｅｘｄｏｃｋ模块对巧与ＮＤＭ１ｓｕ酶进行分子对接并打分。虚拟筛选的结果发现：每组中均有设计分子（共７２个）的对接得分高于单晶复合物的自身－配体（阿莫西林）１，并

7、且通过分析每类对接得分商的分子与ＮＤＭ酶之间的相互作用模式来设计和优化ＮＤＭ－１抑制剂。选择设计的３种类型分子进行合成，共得到２２个目标分子，巧中１１个化合物为新化合物。合化化合物主要包括Ｗ下３种类型：（Ｉ）Ｗ青霉烧酸作为母核的化合物；（ｎ）含硫原子类化合物；＾ｎ）依布砸嘟及巧衍生物。所合化化合物结构均经过核磁共振和质谱的表征。对其中１１个合成化合物进行生物活性测试，测试结果发现：５个化合物与－例莫西林Ｗ１：１联用后，能提高阿莫西林对表达ＮＤＭ１的大肠杆茜的抑制能力Ｚ２－１－１－－－－－－－（Ｌ、ＬＺ２１