一类血管紧张素转化酶抑制剂类似物的设计、合成与活性研究

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1、、名Ｖ．Ｉ．１０６９７分类号８学校代码：：Ｒ２２０１２２０９０３密级：公开Ｓ＿学号：－＾＾＾＇＾１９ＳｉｉｊｙＮｏｒｔｈｗｅｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ士字位ｉ２文＇ＭＡＳＴＥＲＳＤＩＳＳＥＲＴＡＴＩＯＮ一类血管緊张素转化酶抑制别类似物的设计、合成与活性研究‘厂－．？．：．．学科名称：中药学：刘佩指导老师作者：郑晓阵教授西北大学学位评定委员会二—五年０西北大学学位论文知识产权声明书本人完全了解西北大学关于收集、保存、使

2、用学位论文的规定。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。本人允许论文被查阅和借阅。本人授权西北大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以釆用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所等机构将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》或其它相关数据库。保密论文待解密后适用本声明。又（学位论文作者签名：指导教师签名：种（Ｊ年月／｝日年６月／《日西北大学学位论文独创性声明本人声明：所呈交的学位论文是本人在

3、导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，本论文不包含其他人己经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得西北大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料一。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢Ｏ学位论文作者签名：＞丨土年６月丨ｉ曰西北大学硕士学位论文一类血管紧张素转化酶抑制剂类似物的设计、合成与活性研究摘要新型血管紧张素转化酶抑制剂一直是抗高血压药物研发领域的研（ＡＣＥＩ）的开发“”“”

4、究热点。本论文基于中药的君臣佐使配伍理论，依据组合中药分子化学的研“”“”“”“”究策略君臣佐分子库中的药效小分子通过一，将使定的化学键拼合，设一计系列较为系统的抑制ＡＣＥ＿Ｓ性的化合物。、合成了脯氨酸是一系列ＡＣＥＩ药物分子的核心结构；丹参在中药降压组方中应用非常广泛，丹参素作为其活性物质发挥着重要作用；冰片作为芳香开奇类药物具有引经、开“”“”“”弯的作用。本论文选用君分子脯氨酸、臣分子库中的丹参素、佐分子库中“”的丙氨酸、使分子库中的脂溶性冰片和水溶性尽甲基呢嗪，通过不同组合方式进

5、一行化学拼合。，合成了系列目标化合物，并进行体外和体内抑制ＡＣＥ酶活性的测试本文分四章内容进行介绍：第一章，对高血压及西药降压药、中药降压药、中西药结合降压药和ＡＣＥＩ进行“”整体概述，并简述了组合中药分子化学的研究策略。“”“”第二章，基于君臣佐使配伍理论，依据组合中药分子化学的研究策略，构建ＡＣＥＩ类似物的设计思路。“”－－－第三章，目标化合物的合成路线设计与合成。合成了脂溶性君臣佐使（丹“”‘‘－－－－－－Ａ－－－－－－参素ｌａＰｒｏ冰片）、水溶性君臣佐使（丹参素ＡｌａＰｒｏｉＶ甲

6、基呢嗪）、君臣”“”“”－－－－－－－－－－Ａ佐（丹参素ＡｌａＰｒｏ）、君臣使（丹参素Ｐｒｏ冰片）、脂溶性君佐使（ｌａＰｒｏ“”‘‘”“”－－－－－－＾－－冰片）、水溶性君佐使（ＡｌａＰｒｏＡ甲基哌嚷）、君佐（ＡｌａＰｒｏ）、君臣（丹“”－－、－冰片）等不同组合的参素Ｐｒｏ）君使（Ｐｒｏ、较为系统的９个目标化合物及１１个ＩＨＮＭＲＩ３ＣＮＭＲ中间体、、ＭＳ对化合物进行了结构表征。，并用、ＡＣＥ９第四章，对所合成的化合物进行体外体内抑制酶活性的研究，发现个目“－－标化合物对ＡＣＥ酶有不同程度的抑制作

7、用。在外周系统（肾）中，水溶性君臣”“”“”－－－佐－使化合物对ＡＣＥ的抑制作用较好于脂溶性君臣佐使化合物，并且臣、“”“”佐、使各分子基团对整体药物分子抑制ＡＣＥ酶活性的贡献程度也有所不同，其Ｉ“”中臣分子基团的贡献作用较为明显。关键词“”君臣佐使配伍，组合中药分子化学，血管紧张素转化酶抑制剂，，设计与合成活性研究ｎ西北大学硕士学位论文Ｄｅｓｉｎｓｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｂｉｏｌｏｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａｎｉｏｔｅｎｓｉｎｇ，ｙｇｇｃｏｎ

8、ｖｅｒｔｉｎｅｎｚｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓＡＣＥＩｄｒｕｍｏｌｅｃｕｌｅｓｇｙ（）ｇＡＢＳＴＲＡＣＴＴｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＡＣＥＩ）ｈａｓａｌｗａｓｙｂｅｅｎａｈｏｔｒｅｓｅａｒ