血管紧张素转化酶抑制剂阿拉普利的合成研究.pdf

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1、第44卷第4期精细化工中间体Vo1．44No．42014年8月FINECHEMICALINTERMEDlATESAugust2014血管紧张素转化酶抑制剂阿拉普利的合成研究于慧，关筱微，王琳，沙鑫，刘晓平，胡春(沈阳药科大学制药工程学院，辽宁沈阳110016)摘要：研究了血管紧张素转化酶抑制剂阿拉普利(Alacepril)的合成新方法，以硫代乙酸、2一甲基丙烯酸为原料经过1，4一亲核加成、氯化、氨解、成盐、酯化、水解等反应合成了阿拉普利，总收率为18％。在该合成工艺中，未将一脯氨酸的氨基进行保护，使反应步骤更简

2、便，更适宜工业化。关键词：阿拉普利；持续性血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂；2一甲基丙烯酸中图分类号：R972~．4文献标志码：A文章编号：1009—9212(2014)04—0040—03SynthesisofAlaceprilasanAngiotensinTransferaseInhibitorYUHui，GUANXiao-wei，WANGLin，SHAXin,LIUXiao-ping*,HUChun(SchoolofPharmaceuticalEngineering，ShenyangPharmaceuti

3、calUniversity，Shenyang110016，China)Abstract：Asanangiotensintransferaseinhibitor，alaceprilwassynthesizedinanovelwayfromthioaceticacidand2-methylacrylicacidviaseveralreactionstepsinoverallyieldof18％．Comparedtotheliteraturereportedprocess，theaminogroupoftheL-pr

4、olineusedhereinwasnotprotected．Thisnewprocedureissuitableforindustrialpreparationwithlessreactionstepsandconvenientoperation．Keywords：Alacepril；angiotensintransferaseinhibitor；2-methylacrylicacid1前言阿拉普利的合成方法已有文献[3报道，以L一脯氨酸为原料，先与三氯乙醛反应，再与三一苯丙阿拉普利(Alacepril，1)

5、的化学名称为(2S)氨酸甲酯反应生成酰胺，酰胺经水解反应，最后一2一{(2S)一1一[(2S)一3一乙酰硫基一2一甲基丙酰基]吡和()一3一乙酰硫基一2一甲基丙酰氯反应生成阿拉咯烷一2一甲酰氨基}一3一苯丙酸，是大日本制药公司普利。研制的产品，商品名为赛他普利(Cetapril)，属于笔者在文献的基础上。以硫代乙酸、2一甲持续性血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。阿拉普基丙烯酸为原料合成3一乙酰硫基一2一甲基丙酸，氯利口服给药时．通过阻滞ACE来抑制升压机制的化亚砜酰化合成3一乙酰硫基一2一甲基丙酰氯，与肾素一血

6、管紧张素一醛固酮系统，并通过阻滞激肽一脯氨酸反应生成(2S)一1一[(2S)一3一乙酰硫基一2一酶I使降压机制的激肽释放酶一激肽一前列腺素系统甲基丙酰基]吡咯烷一2一羧酸和(2s)一1一[()一3一乙亢进。同时，阿拉普利的脱乙酰化代谢物脱乙酰阿酰硫基一2一甲基丙酰基1吡咯烷一2一羧酸的混合物，拉普利向动脉血管壁转运良好，具有末梢交感神经再成盐，得到(2S)一1一[(2S)一3一乙酰硫基一2一甲抑制作用．而且在缓慢转变成卡托普利Ⅲ后仍然具基丙酰基]吡咯烷一2一羧酸二环己基铵盐，最后与有ACE阻滞作用。因此，脱乙酰

7、阿拉普利亦参与一苯丙氨酸甲酯反应，并水解得到目标化合物1。阿拉普利的降压作用，故起到持续性降压作用_2]。基金项目：国家自然科学基金资助项目(21072130)。作者简介：于慧(1986一)，女，山东乎度人，硕士研究生，主要从事新药设计与合成(E—mail：yuhuiyh1016@163．eon1)。联系人：刘晓平．副教授，主要从事新药设计与合成(E—mail：Kp19730107@163．com)；胡春，教授，主要从事新药设计与合成(E—mail：chunhu@syphu．edu．cn)。收稿日期：2014—

8、-04—-15第4期于慧．等：血管紧张素转化酶抑制剂阿拉普利的合成研究412实验步骤。=<(1M+NaJ)。2-3．23一乙酰硫基一2一甲基丙酸(3)的合成。2．1合成路线将27．2g(0．32mo1)2一甲基丙烯酸溶于80mL阿拉普利的合成路线如下。6己烷中，搅拌下滴加28．0g(O．37too1)硫代乙酸，加热回流5h，蒸除溶剂后得41-4g无色油状物3，收率为80．O％，ESI／