血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂

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1、第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAntiotensinIIReceptorAntagonists主要学习内容一、ACE抑制剂–卡托普利二、AngⅡ拮抗剂–氯沙坦血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂–可以抑制AngⅡ的生成–减少缓激肽的失活–抗高血压药物合理药物设计的范例血管紧张素转化酶（ACE）关键酶–体内调节血压的肾素-血管紧张素系统血管紧张素II导致血压上升–强烈的收缩外周小动脉的作用–促进醛固酮的合成和分泌·重吸收Na+和

2、水·增加了血容量血管紧张素II最强的升压活性物质–升压效力比NA强40～50倍–0.1ppm仍有收缩血管作用ACE即缓激肽酶缓激肽扩张血管、利尿、降低血压–ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面–血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化ACE对血压的调节作用卡托普利巯甲丙脯酸开博通结构与命名1-[(2S)-2-甲基（3-巯基-1-氧代丙基）]-L-脯氨酸结构特点二肽两个手性碳(S，S)发现—替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒–分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)–谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯–可抑制ACE–替普罗肽口服无效羧肽酶抑制剂

3、研究1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：–活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，合成双电荷酶抑制剂琥珀酰脯氨酸得琥珀酰脯氨酸–对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱二肽结构合成系列衍生物，研究构效关系具有高抑制活性都是–模拟C末端的二肽结构D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍巯基的作用推断–该酶有Zn2+–用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基巯基烷酰基脯氨酸–对ACE的抑制活性又增大1000倍发现—卡托普利D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）–活性超过替普罗肽Captopril与ACE的作用药物的作用第一个口服的ACE抑制剂舒张外

4、周血管降低醛固酮分泌–影响钠离子的重吸收–降低血容量的作用不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基有关构效关系ACE对血压的调节作用二、血管紧张素II受体拮抗剂直接作用于AngⅡ氯沙坦洛沙坦Losartan结构与命名2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇发现—沙拉新开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（8肽）–对受体选择性差–有部分激动作用发现70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体–作用很弱–有较好的选择性发现—结构改造找

5、到可以口服，高活性的药物Losartan新药设计先导化合物的发现先导化合物的优化LeaddiscoveryLeaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.LeadoptimizationLeadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfil

6、lallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.作用第一个上市的AngⅡ拮抗剂–疗效与常用的ACE抑制剂相似具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用构效关系评价直接阻断AngⅡ分子与相应受体的结合达到抗高血压作用–与ACE抑制剂减少血液的AngⅡ分子数量不同主要学习内容重点药物–卡托普利–氯沙坦ACE抑制剂AngⅡ拮抗剂