第四节-血管紧张素转化酶抑制剂-血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂.ppt

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1、第四节血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinⅡReceptorAntagonists1主要学习内容一、血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利*,Captopril二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦,Losartan2一、血管紧张素转化酶抑制剂ACEIAngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsACEI3ACE抑制剂根据ACE活性部位的化学结构而设计抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的生成减少缓激肽的失活抗高血压药物全国高血压日:10月

2、8日4血压调节机制中的两种蛋白水解酶血管紧张肽原酶(肾素)血管紧张肽转化酶(ACE)内源性产生高血压物质--血管紧张肽IIAsp-Arg-Val-Try-Ile-His-Pro-Phe（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）5血管紧张素转化酶(ACE)关键酶体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的453个氨基酸,糖蛋白无活性的10肽活性的8肽6血管紧张肽II血管紧张肽II的形成过程蛇毒7血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)导致血压上升强烈的收缩外周小动脉的作用促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮进一步重吸收钠离子和水增加血容量8血管紧张素Ⅱ最强的升压活性物质升压效力比NA强40~

3、50倍10-7的稀释液仍有收缩血管作用（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）Asp-Arg-Val-Try-Ile-His-Pro-Phe9血管紧张素转化酶即缓激肽酶缓激肽扩张血管、利尿、降低血压ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化缓激肽酶10ACE对血压的调节作用血管紧张素II受体拮抗剂AngII受体血压升高11一、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）--普利--pril12卡托普利Captopril开博通巯甲丙脯酸13结构和命名1-[(2S)-2-甲基-3-巯基--1-氧代丙基）]-L-脯氨酸(2S)-1-[(2S)-

4、3-mercapto-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylicacid(EP)巯甲丙脯酸Captopril两个手性碳(S，S)14发现认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系Squibb研究抗高血压的新药可有三个方法：1，合成天然的活性物质2，随机筛选3，根据受体模型，从头设计发现具有偶然性：MiguelOndetti博士15发现-替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普罗肽口服无效，免疫反应色-丙-

5、脯苯丙-丙-脯巴西毒蛇16发现临床试用SQ20881(替普罗肽)有适当的抗真性高血压的疗效合成了近2000个化合物只有极少数有抑制作用特异性抑制剂但毒性极大17羧肽酶抑制剂研究1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷双电荷酶抑制剂18血管紧张肽转化酶抑制剂的发现研究发现:ACE是一种含锌二肽外切酶与羧肽酶A有相似之处（常见的含锌蛋白水解酶）19羧肽酶A水解多肽链的C-端氨基酸作用机制ACE水解多肽底物C-端的两个氨基酸作用机制合成双电荷酶抑制剂20假想的结合方式21血管紧张肽转化酶抑制剂的发现70年代，发现L—苄基琥珀酸是

6、羧肽酶A的强抑制剂由此设计ACE抑制剂分子模型－－琥珀酰氨基酸ACE天然多肽抑制剂（如蛇毒）,Ｃ－端氨基酸均为脯氨酸系统研究的第一个化合物：琥珀酰脯氨酸L—苄基琥珀酸对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱22发现合成系列衍生物，研究构效关系高抑制活性的化合物都具有模拟C末端的二肽结构D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍23引入巯基的作用ACE酶有Zn2+,巯基对Zn2+亲和力大于羧基24血管紧张肽转化酶抑制剂的发现结构改造，发现Captopril－－非多肽类口服抗高血压药1-[(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰]--L-脯氨酸琥珀酰脯氨酸卡托普利(19

7、81年美国批准)活性超过替普罗肽25Captopril的结构剖析26Captopril与ACE相互作用酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基阴离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2′结合2-甲基丙酰基与S1′结合。巯基与Zn2+结合27Captopril的合成巯基保护去保护酰化28Captopril的生物合成法S-卡托普利(SS)传统化学法得到非对映体混合物（RS＋SS），再进行拆分29药物作用第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌影响钠离子的重吸收降低血容量的作用30不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基有关31Captopri

8、l的构效关系32常用的ACE抑制剂依那普利,Enalapril有旋