抗肠病毒71 3c蛋白酶戊内酰胺类抑制剂的设计与合成

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1、南开大学硕士学位论文抗肠病毒713C蛋白酶戊内酰胺类抑制剂的设计与合成姓名：徐梦莹申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：尹正2012-05中文摘要肠道病毒71(Enterovirus71，EV71)属于小RNA病毒科，是1969年Schmidt等首次从加利福尼亚患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便标本中分离出来的。EV71感染主要引起手足曰病(Hand，foodandmouthdiseases，HFMD)，感染严重者还能引起无菌性脑炎、脑膜脑炎、脑干脑炎、脊髓灰质炎样麻痹、心肌炎和肺水肿等多种与神经系统相关的疾病。近些年来EV71在世

2、界范围内爆发严重，特别是在亚太地区，Ev71的流行呈上升趋势，已引起人们的广泛关注。目前已有疫苗处于临床研究阶段，但仍然没有有效的药物治疗EV71引起的疾病。3C蛋白酶是特异性蛋白酶，负责特异性地切割蛋白，在病毒的复制过程中发挥着重要的作用。由3C蛋白酶的晶体结构显示，组氨酸40(His40)，谷氨酸71(Glu71)和半胱氨酸147(Cysl47)组成了3C蛋白酶的催化水解中心。本课题以EV713C蛋白酶为作用靶点，成功设计、合成了一系列含有戊内酰胺环的竞争性可逆拟肽类酶抑制剂，而且对这些化合物进行了生物活性评价。P1’位在整个化

3、合物的抑制酶作用中占据了重要的角色，本课题也着重对P1’位进行了修饰，其中羟基氰类化合物2显示了良好的活性，EC50值小于O．62gM，具有仅．酮酰胺结构的化合物6-1～6．6均对EV71病毒表现出了良好的抑制活性，其EC50值范围为6．25～50gM。针对羟基氰类抑制剂2，继续研究了初步的药代动力学特性，但其代谢较快，仍需进一步的改造获得更稳定的化合物。以合成的一系列戊内酰胺类抗EV71病毒抑制剂为基础，本课题初步建立了EV713C蛋白酶抑制剂的构效关系(structureactivityrelationship，SAR)，对继续

4、寻找具有有力抑制活性的抗EV71化合物提供了坚实的基础，也为研究小分子与生物蛋白大分子之间的作用模式及相互关系提供了可靠的依据。关键词：肠道病毒71手足口病3C蛋白酶戊内酰胺类抑制剂构效关系AbstractEnterovirus71(EV71)，amemberofPicomaviridaefamily，wasfirstlyisolatedfrompatientswithcentralnervoussystemdiseasesinCalifclrniainl969．Enterovirus71isaprimarycausativeage

5、ntofhand，foot，andmouthdiseases(HFMD)inhumansandanimals．Inseverecases，EV71candamagethecentralnervoussystemsleadingtoviralmeningitis，encephalitis，severemyocarditisandfatalpulmonaryedema．HFMDoutbreakshavebeenevergownworldwideinrecentyears，especiallyinAsia，whichattractbroa

6、dattention．ThereiScurrentlyvaccinecandidatesinclinicalstudy，butnoeffectiveantiviraldrugagainstEV71．The3Cproteaseplaysanimportantroleinpolyproteinprocessingduringthevirusreplication．ThecrystalstructureshowsthatEV713Cpmhasatypicalchymotrypsin．1ikefoldthatiscommoninpicoma

7、viral3C呻．ConservedHis40，Glu71andCys147residuesformthecatalyticcenterof3C呻．Inthisstudy．wedesignedandsynthesizedaseriesofcompoundscontainingfive—memberringlactamasthe3CproteaseinhibitorsagainstEV71，andevaluatedseveralcompoundsinbiologicalassays．WemainlymodifiedP1’positio

8、nwhichissignificantlyimportantintheinhibitoryactivity．CompoundswithhydroxycyanidegroupshowedpotentinhibitionagainstEV