新型β-内酰胺酶抑制剂先导化合物的设计与合成

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1、河北科技大学硕士学位论文新型β--内酰胺酶抑制剂先导化合物的设计与合成姓名：蔡娟娟申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：付德才20120524摘要摘要B．内酰胺类抗生素在抗菌药物中一直占据非常重要的位置，但细菌对该类药物的耐药性日益增加，严重影响其疗效。细菌产生p．内酰胺酶催化水解这类抗生素使之失效是最主要的耐药机制。解决细菌耐药的方法之一是开发B．内酰胺酶抑制剂与p．内酰胺类抗生素联合应用，通过酶抑制剂灭活B．内酰胺酶，从而使不耐酶的抗生素发挥其原有的抗菌作用。克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦是目前临床应用最

2、多的D．内酰胺酶抑制剂，但它们对C类酶的抑制能力较弱甚至没有抑制作用，并且三者对金属p．内酰胺酶均无抑制作用。因此，进一步开发新的p．内酰胺酶抑制剂势在必行。本文对p．内酰胺酶的分类作用机制，以及现有的p．内酰胺酶抑制剂和新型的p．内酰胺酶抑制剂进行了综述，并简述了p．内酰胺酶抑制剂的活性测试方法。B．内酰胺酶抑制剂中，以青霉素和头孢菌素类化合物居多，这些化合物的结构中都保留了可以被酶识别的p．内酰胺环，以及作为酶抑制剂所必须的2位羧基。在B．内酰胺环中引入强吸电性的基团如双键等，会降低p：内酰胺环的稳定性，

3、增加抑制剂与p．内酰胺酶的反应活性。基于以上两点，本文分别在7．ACA、7．ANCA、7．APCA和7．TMCA的7位引入不同的硫亚胺基团，设计合成了9个7-硫亚胺头孢烯酸化合物，所有化合物结构均经1H．NMR、IR鉴定。文献报道的硫亚胺类化合物的抑酶活性均在微摩尔水平，该类化合物有可能成为新的B．内酰胺酶抑制剂，新化合物的生物活性有待进一步测试。在二氯甲烷中，头孢母核经硅烷化反应后，再与硫溴化合物反应，在其7位发生取代．消除反应生成硫亚胺前体，经水解，酸析或成盐后得到目标化合物。关键词p．内酰胺酶；p一内酰

4、胺酶抑制剂；硫亚胺类化合物；设计与合成河北科技大学硕士学位论文Abstractp·lactallla11tibioticsplayac明nalroleinnletreatlllentofbacteriajhlfectiolIS．p-lac觚a∞a坞tlleprimaD，causeofresigtaIlceagai璐tmoSt、Ⅳidelyusedp-lac胁锄libiotics．Thesee11zymesemci朗tlyhydrolyzetlle锄idebondofmep-lact锄ringt0giVepro

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