新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂先导化合物的结构修饰

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1、南开大学硕士学位论文新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂先导化合物的结构修饰姓名：方清洪申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：王鹏2012-05摘要组蛋白乙酰化酶可以将赖氨酸残基的氨基进行乙酰化，而组蛋白去乙酰化酶能将乙酰化的赖氨酸残基进行去乙酰化。它们共同调节赖氨酸残基的乙酰化水平，当这个平衡被打破，就有可能引发一系列的疾病。人们发现，在很多的肿瘤细胞中，组蛋白去乙酰化酶都过度表达了。而组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够选择性地诱导肿瘤细胞凋亡。因此，组蛋白去乙酰化酶已经成为新一代的抗癌靶标。近些年来，药物化学领域对组蛋白去乙酰化酶

2、进行了大量的研究，其中辛二酰苯胺羟肟酸(Subereylanlidehydroxamicacid，SAHA)是第一个上市的用于治疗癌症的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。本课题组在先前的研究工作中发现了三个活性与SAHA相当的化合物，本文对其中的苯并二唑化合物进行了一系列的结构修饰，同时合成了两个磷酰胺类的化合物。在对苯并二唑化合物进行结构修饰的过程中，我们在苯并二唑的氮上引入了一系列的取代基，包括亲水性基团(羟乙基，腈基乙基等)、疏水性基团(异丙基，乙基等)和有可能产生兀-兀堆积作用的苯环。本文通过“点击化学”的方法总共合成了1

3、4个苯并二唑类化合物。另外，我们也合成了两个吲哚环的类似化合物。我们对这十六个化合物进行了体外活性测试，包括五个肿瘤细胞株和组蛋白去乙酰化酶混酶的抑制活性。而磷酰胺类化合物，我们只对其做了初步的组蛋白去乙酰化酶混酶的抑制活性测试。关键词：组蛋白去乙酰化酶；苯并二唑；结构修饰；点击化学AbstractHistoneacetyltransferasecanacetylatetheaminogroupoflysineresidues，andhistonedeacetylasescandeacetylateacetylatedl

4、ysineresidues．Together,theyregulatethelevelofacetylationoflysineresidue．Whenthisbalanceisbroken，itmaytriggeraseriesofdiseases．Ithasbeenfoundthathistonedeacetylasesareoverexpressedinmanytumorcells．However,histonedeacetylasesinhibitorcanselectivelyinducetumorcellap

5、optosis．Therefore，histonedeacetylasehasbecomeanewgenerationofanti—cancertarget．Inrecentyears，alotofresearchesrefertohistonedeacetlasehavebeencarriedout，inwhichthesubereylanlidehydroxamicacid(SAHA)isthefirstlistedhistonedeacetylaseinhibitorforthetreatmentofCanCer．

6、Inpreviousstudies，ourgroupfoundthreeactivecompoundsquiteSAHA．Inthisarticle，wedidaseriesofstructuralmodificationofthebenzothiadiaolecompound．Yet，wesynthesizedtwophosphorus-lactamcompounds．Intheprocessofstructuralmodificationofthebenzothiadiazolecompound，benzooxadi

7、azolenitrogenintroducesarangerofsubstitunetsincludinghydrophilicgroups(hydroxyethyl，cyanoethyl，ere．)，hydrophobicgroups(isopropyl，ethyl，etc．)andbenzeneringswhichmayproducethe兀·兀stackinginteractions．Inthispaper,wesynthesizedfourteenbenzothiadiazolecompoundsandtwoin

8、dolecompoundsthro-ughclickchemistry．Theactivityofthe16compoundswastestedinvitro，includingfivetumorcelllinesandhistonedeacetylasemixedenzymeinhibition．Forphosph