新型抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制1

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1、新型抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过这篇论文了解到HDACi是一类新型的抗肿瘤药物，其作用于肿瘤细胞后能够抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞周期阻滞，促进细胞分化或凋亡。组蛋白的乙酰化状态由两类酶来决定，即组蛋白乙酰转移酶HAT和组蛋白去乙酰化酶HDAC。在正常生理状态下，这两类酶对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。在肿瘤细胞中组蛋白大多呈低乙酰化状态，而组蛋白乙酰化状态的失衡与肿瘤发生。组蛋白异常低乙酰化与白血病的发生密切相关，组蛋白乙酰化的失衡可以导致染色质重构，进而导致调控细胞周期进程、分化和凋亡的基因转录失调密切相关。它大致有这几

2、类：羟氨酸类，如:TSA、SAHA；环四肽类,如:FK228;苯甲酰胺类，如MS一275；短链和芳香族脂肪酸，如:丁酸钠.作用机制；据本文知对HDACi抗肿瘤作用机制研究得并不十分清楚。HDACi能引起组蛋白高度乙酰化，活化一些基因的表达，但是这些所活化的基因在整个被激活转录的基因中所占比例很低，由此我们也不能完全断定是HDACi作用的结果。但是已经研究得知阻断HSP90分子的伴侣功能，可以有效介导底物蛋白经泛素一蛋白酶体通路降解，从而发挥抗肿瘤功效，因而HSP90已经成为目前抗肿瘤靶向治疗的重要靶点。（HSP90能够在HDACi作用下

3、发生乙酰化修饰的具有重要功能的蛋白。HSP90参与细胞中一些重要蛋白分子构象的稳定和激酶活性的调节）。据本文知，HDAC6是HSP90的去乙酰化酶，HDACi诱导的HSP90乙酰化正是通过抑制HDAC6的活性而实现的。据本文讲述HDACi发挥作用的其他可能机制还包括，HDACi可以阻断与细胞增殖相关的MAPK信号转导通路，同时使细胞发生G0-G1，期或G2-M期阻滞。HDACi能够同时激活死亡受体和线粒体激活的细胞凋亡信号通路。这些机制在以后文献中查看。临床应用：HDACi有广泛的抗肿瘤作用，经HDACi处理后这些细胞出现明显的细胞凋亡

4、、增殖抑制、细胞周期阻滞。HDACi与多种化疗药物联合用药，也展现出良好的协同治疗效果。目前有SAHA、MS一275、FK228及C1994等HDACi进入I期和Ⅱ期临床研究。参考文献：王生余，张旭辉。新型抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂。国际肿瘤学杂志，2006,33（6）：404-406。组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与结直肠癌的关系核小体核心组蛋白的转录后修饰包括乙酰化、甲基化、泛素化、生物素化和磷酸化。其中组蛋白乙酰化对于真核细胞的转录调控起核心作用。组蛋白乙酰化的水平受HATs和HDACs的动态平衡调节,保证细胞正常增殖和功能。H

5、DACs的过表达或结构的异常能够通过从组蛋白、非组蛋白去乙酰基,使得DNA更紧密地附着在组蛋白上,从而减少基因转录因子接近的途径,导致参与细胞分化的蛋白表达减少、细胞周期阻滞和受损细胞凋亡消失。据本文知已经证实单独使用HDACi具有明显的抗肿瘤作用,虽然机制未完全明确,但较为公认的主要通过以下3个机制来控制肿瘤的进展:(1)阻滞细胞周期、促进分化,通过上调p21来实现;(2)诱导凋亡,可通过半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶(Caspase)依赖和非依赖的多种途径促进细胞凋亡;(3)间接抑制血管生成因子,阻断肿瘤的供血。HDACi靶向作用于H

6、DACs,对HDACs活性的抑制有助于HATs的作用,利于乙酰化水平提高和DNA打开,使原本无法和启动子相接触的区域成为潜在的或新的转录因子的靶位,以高度选择性的方式恢复抑癌基因的表达,诱导细胞生长阻滞,促进细胞分化、凋亡。根据本文知已有多项研究显示HDACi能够安全地增敏化疗,因此考虑HDACi与其他治疗方法的联合应用(包括与其他分子靶向药物、细胞毒药物、放疗等)可能是将来发展的方向,但还需要进行更多的探索。参考文献：何向明,刘琳。组蛋白去乙酰化酶及其抑制剂与结直肠癌的关系。临床肿瘤学杂志，2009,14（3）:270-273.HDA

7、Ci–Targetsbeyondchromatin本文介绍了HDACs，在基因调控中发挥重要作用。HDACi能诱导组蛋白乙酰化和抵消异常基因的表达。另一方面，HDACi治疗也可以导致基因表达下降，并针对HDACs的影响比对染色体要大。HDACi引起非组蛋白乙酰化，它可以改变信号。此外，HDACi可以促进原癌基因退化。乙酰化组蛋白提供了一个更加开放的染色质结构这与基因的激活相关。HDACi可以改变基因的表达模式，可诱导生长停滞，分化或在体外和体内肿瘤细胞凋亡。若组蛋白乙酰化发生异常，可以影响基因表达，细胞信号，酶的活性，蛋白定位，蛋白质的

8、稳定性和蛋白质相互作用。HATs和HDACs的失控管制及HDACs的异常表达已在不同类型的肿瘤中观察到，蛋白乙酰化的平衡发生了改变导致细胞转化和癌症的出现。因此改建非组蛋白的乙酰化模式异常，被认为在肿瘤治疗