新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗肿瘤药理作用的研究

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1、分类号：R962密级：单位代码：10422学号：201013452⑧∥菇办孽硕士学位论文论文题目：新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗肿瘤药理作用的研究TheAnti．tumorEffectsofNovelHistoneDeacetylaseInhibitors合作导师2013年5月9日原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人

2、承担。论文作者签名：劫皇蕾日关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：查皇童导师签名：目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．3符号说明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．5实验材

3、料⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．11实验方案⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．17实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．26讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯29总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯35附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．36参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．45致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯49攻读硕士学位期间发表的论文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．50CoNTENTChineseAbstract⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、1Abstract⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3Symbolicdescription⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5Preface⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7Experimentalmaterials⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11Experimentalmethods⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯17Experimentalresult⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯26DiSCussions⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯29Conel

5、usions⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯35Appendix⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯36ReferenceS⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯45Acknowledgement⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯49ListofPublication⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯50山东大学硕士学位论文新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗肿瘤药理作用的研究硕士研究生范宝霞指导老师易凡教授中文摘要恶性肿瘤严重危害着人类健康，是导致死亡的主要疾病之一。传统抗癌药物因为缺乏作用

6、靶标的选择性，存在较为严重的毒副作用，严重制约了药物的临床适应范围和疗效。随着药物研发技术和肿瘤发病机制研究的深入，抗癌药物的开发正在向高选择性靶标的方向发展。表观遗传学是研究基因在核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传调控包括DNA甲基化、RNA干扰、组蛋白修饰、染色质重组等。其中，组蛋白的乙酰化是组蛋白修饰的重要形式，在维持染色质的结构和功能方面，起着重要作用。组蛋白乙酰化水平由相互拮抗的组蛋白乙酰基转移酶(HAITS)与组蛋白去乙酰化酶(HDACs)协调控制。HDAC家族目前发现了18个不

7、同的亚型，且具有不同的细胞、组织定位。虽然HDAC在包括乳腺癌在内的多种恶性肿瘤中过表达，且与肿瘤的侵袭、浸润性呈正相关，但其亚型在各肿瘤发生发展过程中的表达和作用却并不相同。因此，开发高效、高选择性的HDAC抑制剂无论是对于疾病治疗，还有对于明确各亚型的作用都有重要的意义。本课题的研究对象是山东大学药学院方浩教授课题组设计、合成的新型HDAC抑制化合物6m、6p，通过体外细胞实验和体内裸鼠肿瘤模型相关研究共同探究了6m、6p的抗乳腺癌的药理作用。乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤。临床上高侵袭性、非激素依赖性乳腺癌丧失了雌激素受体(ER)和孕激

8、素受体(PR)，较早发生侵袭和转移，且内分泌治疗往往无效。因此，迫切需要有效的治疗药物。MDA．MB．231细胞是非雌激素依赖性乳腺癌细胞的代表，我们选择这一细胞系进行了一系列相关研究。实验结