新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

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1、分类号：R9密级：公开单位代码：学号：10422200713228⑧∥菇办i博士学位论文论文题目：新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究DESIGN，SYNTHESISANDANTITUMoRACTIVITYSTUDYoFNoVELHISToNEDEACETYLASEINHIBIToRS作者姓学院名专业名指导教合作导名毖题杰称药堂随称药堑丝堂师徐变左教授师2012年5月16日原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究做出重要贡献的

2、个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名：至坠廷垄2日期：皇f≥．=◆■关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：乏坠錾主贷师签名：纽日期：of只霉博士学位论文目录摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1ABSTRAC

3、T⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。6符号说明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。ll第一章前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯13第一节表观遗传修饰与肿瘤⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯13第二节组蛋白去乙酰化酶⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．152．1组蛋白去乙酰化酶家族⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．152．2组蛋白去乙酰化酶晶体结构⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯162．3组蛋白去乙酰化酶主要生物学功能⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯192．3．1组蛋白的去乙酰化⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯202．3．2各种非组蛋白的去乙酰化⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．2l2．4组蛋白去乙酰化酶与肿瘤的关系⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯22第三节组蛋白去乙酰化酶抑制剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯263．1组蛋白去乙酰化酶抑制剂研究概况⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯263．2组蛋白去乙酰化酶抑制剂药效团模型⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．293．3组蛋白去乙酰化酶抑制剂分类⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯303．3．1异羟肟酸类⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。3l3．3．2邻苯二胺类⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4l3．3．3羧酸类⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、．．453．3．4酮类⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。453．3．5硫醇和硫醇衍生物类⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯j．．473．3．6其他类⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯493．4组蛋白去乙酰化酶抑制剂应用前景及展望⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯50参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．5l第二章四氢异喹啉．3．羧酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．70第一节目标化合物的设计思路⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯70∥囊片霉博士学位论文1

6、．1HDACs抑制剂Linker部分的构象限定策略⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．701．2四氢异喹啉．3．羧酸衍生物类HDACs抑制剂的设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯7l第二节目标化合物的化学合成与结构确证⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．722．1合成路线⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．732．2实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．762．2．1目标化合物7a．7p，8a．8p的合成(Scheme1)⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．762．2．2目标化合物10a，10c和lOd的合成(Scheme2)⋯⋯⋯⋯⋯．．872．2．3目标化合物13a-13n，14a-14h的合成(Scheme3)⋯⋯⋯

7、⋯．．882．2．4目标化合物18a-18c，19a-19c的合成(Scheme4)⋯⋯⋯⋯⋯962．2。5目标化合物22a．22c的合成(Scheme5)⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯99第三节目标化合物的活性评价和构效关系讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯10l3．1实验方法和原理⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯10l3．1．1体外HDACs抑酶活性实验原理和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯lOl3．1．2体外抗肿瘤细胞增殖活性实验原理和方