肠道病毒71型3c蛋白酶抑制剂的设计与合成

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1、中图分类号：UDC：学校代码：10055密级：公开高盐犬淫硕士学位论文肠道病毒71型3C蛋白酶抑制剂的设计与合成TheDesignandSynthesisofEnterovirus713CProteaseInhibitors培养单位药学院南开大学研究生院二O一三年五月南开大学学位论文使用授权书根据《南开大学关于研究生学位论文收藏和利用管理办法》，我校的博士、硕士学位获得者均须向南开大学提交本人的学位论文纸质本及相应电子版。本人完全了解南开大学有关研究生学位论文收藏和利用的管理规定。南开大学拥有在《著作权法》规定范围内的学位论文使用权，即：(1)学位获得者必须按规定提交学位论文(包括纸质

2、印刷本及电子版)，学校可以采用影印、缩印或其他复制手段保存研究生学位论文，并编入《南开大学博硕士学位论文全文数据库》；(2)为教学和科研目的，学校可以将公开的学位论文作为资料在图书馆等场所提供校内师生阅读，在校园网上提供论文目录检索、文摘以及论文全文浏览、下载等免费信息服务；(3)根据教育部有关规定，南开大学向教育部指定单位提交公开的学位论文；(4)学位论文作者授权学校向中国科技信息研究所及其万方数据电子出版社和中国学术期干0(光盘)电子出版社提交规定范围的学位论文及其电子版并收入相应学位论文数据库，通过其相关网站对外进行信息服务。同时本人保留在其他媒体发表论文的权利。非公开学位论文，

3、保密期限内不向外提交和提供服务，解密后提交和服务同公开论文。论文电子版提交至校图书馆网站：http：／／202．113．20．161：8001／index．htm。本人承诺：本人的学位论文是在南开大学学习期间创作完成的作品，并已通过论文答辩；提交的学位论文电子版与纸质本论文的内容一致，如因不同造成不良后果由本人自负。本人同意遵守上述规定。本授权书签署一式两份，由研究生院和图书馆留存。作者暨授权人签字：20年月日南开大学研究生学位论文作者信息论文题目肠道病毒71型3C蛋白酶抑制剂的设计与合成姓名赵向帅学号2120101048答辩日期2013年5月22日论文类别博士口学历硕士囤硕士专业学位

4、口高校教师口同等学力硕士口院／系／所药学院专业药物化学联系电话13662094046EmailXszha087@yahoo．cn通信地址(邮编)：天沣市南开人学天南联合大厦D703(300071)备注：是否批准为非公开论文注：本授权书适用我校授予的所有博士、硕士的学位论文。由作者填写(一式两份)签字后交校图书馆，非公开学位论文须附《南开大学研究生申请非公开学位论文审批表》。南开大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所取得的研究成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的作品的内容。

5、对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任由本人承担。学位论文作者签名：——年月日非公开学位论文标注说明根据南开大学有关规定，非公开学位论文须经指导教师同意、作者本人申请和相关部门批准方能标注。未经批准的均为公丌学位论文，公丌学位论文本说明为空白。论文题目申请密级口限制(≤2年)口秘密(≤10年)口机密(≤20年)保密期限20年月日至20年月日审批表编号批准日期20年月日南开大学学位评定委员会办公室盖章(有效)注：限制★2年(ii丁少丁^2年)：秘密★10年(可少丁．1()年)：机密*20年(可少丁．20年)摘要手足口病是

6、近年来在我国广泛流行的传染病，特别是对5岁以下的婴幼儿健康造成了严重的威胁，肠道病毒71(EV71)是引起手足口病的重要病原体之一。研究表明，肠道病毒71的3C蛋白酶对于病毒的复制有重要的作用，因而成为抗肠道病毒7l药物研究的关键靶点。本研究设计并合成了一类新型己内酰胺类3C蛋白酶抑制剂，最终获得30余个目标化合物。生物活性筛选表明20多个化合物在细胞水平上对肠道病毒71有很好的抑制作用，化合物c15的CPE达到了48nM。本研究得到了化合物c15和clO与肠道病毒71同属的柯萨奇病毒B(CVB)3C蛋白酶的共晶结构，晶体结构表明化合物c15和clO占据了3C蛋白酶的活性中心。本研究对

7、合成工艺路线进行了优化，解决了在合成过程中氨基酸的异构化问题，得到单一构型的目标化合物。同时，本研究进行了己内酰胺类抑制剂的构效关系研究：P1’位对化合物的活性最为重要，当P1’位为亲电基团时对化合物的活性最为有利，比如：醛基，甲羰基，0【．羟基氰以及迈克尔受体；P1位的内酰胺环是活性的关键，己内酰胺的活性最好；P2位为疏水性基团是活性的保证，比如：苯基，4一氟苯基，环己基；P3位基团的变化未起到重要作用，但对化合物的活性也有一定的影响。综上所