环肽类登革热病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂的设计与合成

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1、南开大学硕士学位论文环肽类登革热病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂的设计与合成姓名：赵越超申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：尹正2012-05中文摘要登革热是由登革热病毒(denguevirus)弓I起，主要以埃及伊蚊为载体进行传播的一种急性传染病。近年来登革热发病率在全球呈上升趋势，世界上有五分之二的人生活在易感染地区。登革热病毒是黄病毒属病毒的一种。病毒颗粒呈哑铃状、棒状或球形，有一条长度约为10．6kb的单股正链RNA。病毒进入宿主细胞后翻译生成长约3000．3500个氨基酸残基的前体蛋白，前体蛋白裂

2、解生成结构性蛋白和非结构性蛋白。其中结构性蛋白包括膜结合蛋白、核蛋白和包膜蛋白(prM．C．E)，非结构性蛋白包括七种：NSl、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B、NS5。本论文选择登革热病毒丝氨酸蛋白酶作为目标靶点，参考已知的蛋白酶晶体结构和四肽醛类丝氨酸蛋白酶抑制剂的构效关系，设计合成了一系列环肽类抑制剂。以Fmoc．Lys(Cbz)．OH作为起始原料，经过羧基保护、缩合、脱氨基保护等六步反应得到关键三肽中间体(NH2．Lys(Boe)-Arg(Pbf)．Lys(Cbz)．CON(OCH

3、3)CH3)，通过点击化学反应构建1，2，3．三唑五元环Linker，将Linker与三肽连接，然后用DPPA催化合成环肽化合物，最后经过weinreb还原以及脱保护基团得到最终产物。反应路线共十二步，总产率约为2％。活性测试针对DENV．2丝氨酸蛋白酶以及DENV同属的西尼罗病毒丝氨酸蛋白酶。目前所得到的活性结果显示：针对DENV．2丝氨酸蛋白酶显示出一定的抑制活性但不是很理想；针对西尼罗病毒丝氨酸蛋白酶也显示出一定的抑制活性，效果优于DENV一2丝氨酸蛋白酶。综上所述，本论文设计合成了一系列环肽类丝

4、氨酸蛋白酶抑制剂，生物活性测试表明其具有一定的抗病毒活性。本论文的工作为这一领域提供了一个崭新的思路，对于以后的工作也是一个良好的开端。关键词：登革热病毒环肽丝氨酸蛋白酶AbstractDenguefever,causedbythedenguevirus(DENY)，isallacuteinfectiousdiseasemainlytransmittedbytheAedesaegyptiasavector．Inrecentyears，theincidenceofdengueisrisingallOVer

5、theworldandtherearetwofifthsoftheworld’Speoplelivinginsusceptibleareas．Denguevirusisakindofflavivirusesasadumbbell．shaped，rod—likeorsphericalparticle．ItpossessesasinglestrandRNAwithalengthofabout10．6kb．Thevirusentersthehostcellandgeneratestheprecursorpol

6、yproteinconsistingofthreestructuralproteinsC，prM，andEandsevennon—structuralproteinsNSl，NS2A，NS2B，NS3，NS4A，NS4B，NS5．Thisthesisselecteddengueviresserineproteaseastarget．Basedonthecrystalstructureandthestructure—activityrelationshipoftetrapeptideinhibitorsp

7、ublishedinreferences，wedesigned，synthesizedandbiologicallyevaluatedaseriesofcyclopeptidesastheinhibitorsofdenguevirusserineprotease．ThestartingpointforthesynthesiswasFmoc—Lys(Cbz)·OH。Themainstepsofsyntheticrouteinclude(a)synthesisofkeytripeptideintermedi

8、ate；(b)thechoiceofappropriatelinkers；(C)synthesisofcycliepeptidesusingDPPA；(d)generationofthefinalproductbyweinrebreduetionandremovalofprotectinggroups．Thecyclopeptideswerepreparedin12stepswithalloverallyieldabout2％．Biolog