环肽类登革热病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂的合成及生物评价

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1、南开大学硕士学位论文环肽类登革热病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂的合成及生物评价姓名：张雪申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：尹正2012-05中文摘要登革热病毒(DengueVires)是一种能够引发登革热疾病的黄病毒属病毒，病患区主要分布在热带和亚热带地区。据世界卫生组织统计，世界上五分之二的人口将面临罹患登革热的危险。全球每年有超过5000万的登革热感染病例，其中50万例发展为登革出血热(DHF)和登革休克综合征(DSS)，严重的甚至导致死亡。由于登革热较高的死亡率，它已经成为严重危害人类健康的传染性疾病之一。遗憾的是，这种疾病在预防免疫方面，目前尚未研制出有效的疫苗。在疾

2、病治疗方面，也未能有针对性的药物问世。因此，找到有效抗登革热病毒的抑制剂已经迫在眉睫。登革热病毒是单股正链RNA病毒，可翻译成三种结构蛋白(核蛋白C，膜结合蛋白prM和包膜蛋白E)和七种非结构蛋白(NSl，NS2a，NS2b，NS3，NS4a，NS4b和NS5)。其中NS3蛋白具有丝氨酸蛋白酶的作用，与NS2b蛋白形成异源二聚体复合物，该复合物在病毒的多聚蛋白转录和水解过程中发挥重要作用。通过抑制蛋白酶复合物的活性我们可以阻断病毒的生长和繁殖。随着2006年第一个活性登革热丝氨酸蛋白酶的单晶衍射结构的测定和2011年四肽醛抑制剂Bz—Nle—Lys—Arg—Arg—H与登革热

3、丝氨酸蛋白酶复合物的晶体结构的解析，设计结构导向的丝氨酸蛋白酶抑制剂已经具备了先决条件。本文以登革热丝氨酸蛋白酶为靶点，基于蛋白酶晶体结构的特点，参考已报道的四肽醛Bz．Nle．ks—Arg．Arg—H(K=5．8／．tM)的结构，以三肽醛Lys(Boc)．Arg(Pbf)．Lys(Cbz)．H为母核结构，通过选择不同的Linker构建一系列环肽小分子化合物，合理设计优化后进行了生物活性筛选。其中合成的目标化合物III和X对DENV-2丝氨酸蛋白酶的抑制率均超过50％，目标化合物III的抑制率一目标化合物III的IC50值为35／tM，EC50值为33删，为设计针对丝氨酸蛋白

4、酶NS2b／NS3pro为靶点的抗登革热病毒的抑制剂提供了一定的参考依据。关键词：登革热丝氨酸蛋白酶NS2b／NS3pro环肽化合物AbstractDengueVirus(DENV)，whichcancausedenguefeveLbelongstothefamilyofflavivirus．Itisendemicinthetropicalandsubtropicalregions．Twofifthsoftheworld’Spopulationisattheriskofsufferingfromdenguefever,accordingtoWorldHealthOrganiz

5、ation．Anothersetofdatashowsthat，morethan50millionpeopleofinfectionwofldwidelyeveryyear,500，000casesofwhichdevelolytOseveredenguehemorrhagicfever(DHF)anddengueshocksyndrome(DSS)thatmayleadtodeath．Duetoseveredenguesymptomsandhighmortality,denguefeverhasbecomeaseriousthreattoglobalhealth．InChi

6、na,itmainlyOccursinthesoutheastcoastalregion．Untilnow,effectivevaccineforDENVisstillnotyetdiscovered．InlightofthedifficultiesassociatedwithproducinganeffectivevaccineforDENV,thealtemativestrategyofchemotherapeuticdevelopmenthasbecomeimperative．Thegenomeofthedenguevirusesconsistofapositivesi

7、ngle。strandedRNAofabout10，700basesinlength．Co-translationalprocessingandpost-translationalprocessingofthepolyproteingiverisetothreestructuralproteins(C，prMandE)andsevennonstructuralproteins州S1，NS2a，NS2b，NS3，NS4a，NS4bandNSS)．DengueNS3proteinisamultifuncti