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《嘧啶并噻唑类pak抑制剂的设计、合成与活性研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。
1、嘧啶并噻唑类PAK4抑制剂的设计、合成与活性研究1、相关定义1.1、mTOR的概念mammaliantargetofrapamycin,mTOR)[1],是近些年来发现的一种进化上十分保守的蛋白激酶,被誉为细胞生长的中心调控因子[2]。TOR基因是1991年在酵母菌中作为雷帕霉素(rapamycin)的靶蛋白被发现,后来在哺乳动物的癌细胞系中也鉴定出了TOR基因,所以称之为mTOR[3]。TOR的基因序列从酵母到哺乳动物都十分保守,在氨基酸水平具有95%的同源性[4]。mTOR属PI3K(phosphatidylinositol3kinase,磷脂酰肌醇3
2、激酶)蛋白激酶类家族[5],是PI3K/PKB(proteinkinaseB,蛋白激酶B)信号通路下游的一个效应蛋白,其底物主要控制与细胞生长和增殖密切相关的蛋白质的合成[6]。mTOR控制细胞内mRNA的翻译,参与膜蛋白转运,蛋白质降解,蛋白激酶C信号转导和核糖体合成等一系列生理病理过程[7]。mTOR信号通路在细胞的生存、生长与增殖中起到关键的调控作用,该信号通路的异常与多种恶性肿瘤疾病有关[8]。1.2、Me-too药物的概念从研发的角度出发,可以将药物分为原创新药、Me-too药和仿制药。原创新药需要经过对大量的化合物层层筛选和严格的临床试验才能够
3、获准上市,一般需要花费15年左右的研发时间和数亿美元。Me-too药是指在研究已知药物的构效关系和作用机制的基础上进行结构修饰,设计合成该药物的衍生物、结构类似物及结构相关化合物,尤其是带有相仿构象的化合物,一般可作用于同一酶或受体而产生类似的药效[103]。与原有药物相比,生物活性得以提高或保持,或者提高了药物的耐受性、降低不良反应的发生率。有别于与被仿制药在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适应证上相同的仿制药。Me-too药是具有自己知识产权的药物,是旨在避开专利药物的产权保护的新药研究,与原创新药和仿制药相比具有一定的优势。Me-too药不仅在技术
4、上创新,规避了专利侵权,而且研宄难度低、周期短、风险低、成功率高,是新药研究的一条捷径[104,105]。1.3、Gemini表面活性剂的定义及分类“Gemini”一词来源于天文学上”双子星座”的寓意,从结构上看,Gemini表面活性剂分子结构中至少含有两分子普通单体表面活性剂,在化学键的键合作用下将这两分子单体表面活性剂在亲水头基处或靠近亲水头基的部位相连,这样形成的双亲体在结构外观上形似于”连体的孪生婴儿”,即又把Gemini表面活性剂叫做”孪连表面活性剂”[4],结构如下图:亲水基联接基疏水基图1.1Gemini表面活性剂的结构Figl.1Struc
5、tureofGeminisurfanctantGemini表面活性剂分子结构中亲水集团和疏水基团的多样性导致其种类繁多,分类方法也各不相同,与普通表面活性剂相类似,常用的分类方法是根据表面活性剂分子中亲水集团在水中的解离情况分为阳离子型、阴离子型、非离子型、两性离子型Gemini表面活性剂以及杂Gemini表面活性剂,这种分类方法可以呈现出表面活性剂分子自身的结构特点及其与性能的相关性[5,6]。阳离子Gemini表面活性剂的种类主要有季铵盐类、精氨酸盐类[7,8]以及吡啶盐类[9]等,其中研究较多的是含氮的双烷烃链季铵盐Gemini表面活性剂,这类型表1
6、面活性剂的联结基团可以是柔性聚氧乙烯联结基团,也可以是刚性苯基联结基团。阴离子Gemini表面活性剂的种类主要有羧酸盐型[10-12]、硫酸酯盐型、磺酸盐型[13-15]和磷酸酯盐型[16-18]等。非离子Gemini表面活性剂的种类主要有糖类[19-21]、酚醚类[22]和醇醚类[23],这类型表面活性剂的联结基团可以是对苯二酚、二硫代乙醇和乙二胺等。两性离子Gemini表面活性剂的种类包括咪挫啉型[24,25]和磷酸酯甜菜碱型[26]。1.4、表面活性及表面活性剂概念表面张力又称界面张力,是物质的特性,其大小与温度和界面两相物质的性质有关。一切液体在一
7、定条件下都具有表面张力,如293K下水的表面张力为72.75×10-3Nm-1,乙醇为22.32×10-3Nm-1,正丁醇为24.6×10-3Nm-1,而水-正丁醇(4.1‰)的界面张力为34×10-3Nm-1。表面活性剂是即使在很低浓度时也能够显著降低溶液的表面张力的物质,在水溶液中,两亲分子的疏水碳链处于高自由能状态,这使得碳链产生逃离水相的倾向。在低浓度时,表面活性剂分(离)子自发吸附到气/液界面上,将其碳链伸出水相外以降低自由能。当体相中表面活性剂分(离)子达到一定浓度(称为临界胶束浓度)时,气/液界面吸附的表面活性剂分(离)子已达到饱和,体相中溶
8、质分(离)子通过扩散使其互相接触而聚集,形成碳链被包裹在内、亲水头
