研究计划书-中国临床试验注册中心

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1、研究计划书课题名称应用MRI评价芍药舒筋片治疗早、中期膝骨关节炎的作用机理研究负责单位上海中医药大学附属曙光医院1．目的意义与国内外进展情况：骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种最常见的关节疾病，是以关节软骨的变性、破坏及骨[1][2]质增生为特征的慢性关节病。不同人种的OA易患部位不同，中国人以膝关节受累最常见。膝[3][4]OA的发病与年龄相关,随着年龄的增长膝骨关节炎的患病率逐渐升高。膝OA患者常因疼痛、行[5]走活动受限而致残，最终致残率达53%,以美国为例，每年用于晚期OA的治疗费用约650亿美元[6]

2、[7]。据北京地区流行病学调查的结果，在60岁以上老年人群中，膝OA的患病率高达49%，结合2010年第六次全国人口普查的结果，在我国60岁及以上的老年人口占全国总人口的13.26%，约[8]达1.78亿人，这无疑将给社会医疗保障体系带来巨大的压力。因此，积极治疗膝OA，缓解关节疼痛，改善中老年人的生活质量，具有重要的社会意义和临床价值。（一）膝OA早期诊断与评价的影像学研究进展由于关节软骨是膝OA早期主要的受损组织，可以出现软骨细胞的增生、肥大，对体外培养软骨细胞进行早期干预，能够逆转相关的病理改变，早期干预后软骨细胞、II型

3、胶原的mRNA表达都[9]有所上调。相对于晚期膝OA的诊断而言，早期判断关节软骨的形态变化，及早开展有针对性的治疗，是目前临床研究的重点和热点问题。X线平片Kellgren＆Lawrence(K&L)分级是当前临床应用广泛的诊断和衡量膝OA严重度的主[10]要标准之一,通过对关节间隙狭窄程度的测量，间接反映关节软骨的丢失程度,但不能判断关[11]节软骨的局部病变和成分变化，因而无法实现膝OA的早期诊断。并且，受评估者主观因素和X线投照条件的限制，无法进行治疗效果和病情变化的实时监测。但是KL分级对于判断膝OA晚期关节局部的骨赘形

4、成等变化相对敏感且价格低廉，因此学术界认为这一诊断方法适合用于区分膝OA晚期与早中期。核磁共振成像（MagneticResonanceImaging,MRI）作为一种无创性检查方法，是评价关节软骨及其他组织的有效工具，不仅能对关节软骨直接显影,而且能对半月板、软骨下骨等病变进行相对准确的评估，有助于早期发现OA的病理变化，对膝OA的早期诊断具有重要的意义，因此最近OARSI-FDA工作组建议使用MRI作为[12][13]临床试验中监测软骨形态的评价工具。近年来，风湿病医生、骨科医生同行评审且多轮讨论后，提出早期膝OA的诊断标准应

5、同时满足如下三方面：1.膝关节疼痛（在过去一年中至少发生过两次超过十天的疼痛）；2.影像学标准（K-L分级0级Ⅰ级或Ⅱ级，其中K-L分级Ⅱ级仅包括骨赘形成）；3.关节镜或MRI指标：关节镜标准（至少两个间室ICRS分级Ⅰ-Ⅳ级或者一个间室周围组织软化、肿胀，分级Ⅱ-Ⅳ）；MRI发现以下4项中的任2项（①软骨形态WORMS评分为3—6分②软骨BLOKS评分2、3级③半月板BLOKS评分3、4级④骨髓水肿WORMS评分2、3分）。该诊断标准结合了患者临床症状、体征和膝关节影像学/关节镜变化三方面，明确了早期膝OA软骨的损伤程度，有助

6、于膝OA的早期诊断，获得了学术界的广泛认同。近年来，围绕骨关节炎发病机理的研究发现，软骨下骨的改变可能与关节软骨的改变同时发［14］生，骨关节炎是涉及关节所有组织的全关节疾病，重视包括关节软骨、软骨下骨、关节周围肌[15]肉、韧带的整体病理变化特点，提出了“关节功能单元”的概念。Pulsatelli等研究发现，软骨下骨成骨细胞合成的低氧诱导因子2α等可能通过钙化层微裂隙和新生血管进入非钙化软骨，导1致软骨细胞表型改变和功能异常，诱发软骨退变，基质崩解。提示，膝骨关节炎患者的软骨下骨［16］损伤重建与软骨厚度变化相互依赖，软骨下骨

7、的异常的骨重建不仅使其本身结构破坏和功能降低，同时还进一步加重了软骨的病变。软骨和软骨下骨这一相互依赖、不可分割的“关节功能单元”，成为监测膝OA治疗疗效，和判断疾病病程与愈后的重要依据。MRI主要是通过应用各种序列和图像处理方法，来清晰显示软骨病变，定量测量软骨形态变化。同时在软骨下骨形态学未发生异常之前，早期诊断和评价软骨下骨病变，从而开展对膝部“关节功能单元”变化的监测。T2-mapping是目前国外应用广泛的软骨磁共振生理性成像技术，它采用同一个重复时间和多个不同的回波时间进行扫描，获得系列T2WI图像，经公式计算出T2

8、WI图像中每个体素的T2弛豫时间，利用AW图像工作站处理生成T2伪彩图。T2弛豫时间主要与关节软骨[17]的水含量和胶原纤维方向有关，在早期膝OA中表现为基质相对含水量增加，导致横向弛豫时间[18]的延长，即T2值增加。T2值的大小与软骨损伤的严重性成正比，对比