研究工作基础-中国临床试验注册中心

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1、项目名称：二氧化碳气腹对罗库溴铵的药效学影响及机制研究研究工作基础1、项目的立项依据（附主要的参考文献目录）。腹腔镜手术具有手术创伤小，术后恢复快，住院天数短等优点，是目前临床应用极为广泛的术式。腹腔镜手术为了充分显露术野，患者腹部采用二氧化碳充气使腹压升高，机械性压迫造成机体血流重新分配，影响器官血流灌注。动物实验显示，二氧化碳气腹压力在4～8mmHg时，肝窦血流量明显减少，压力升至12～14mmHg，肝脏功能暂时性降低1。同时，胃肠血管和门静脉阻力增加，肝动脉反射性收缩，肝脏血流进一步减少。腹内压增高和腹膜张力增大也可直接刺激垂体加压

2、素的释放，使腹腔内血管如肠系膜血管收缩从而使门静脉血流减少，肝、肾血流灌注降低2。临床研究发现，气腹压力由10mmHg升高至15mmHg时，肝脏血流降低39%，血流速度和血管面积均下降。随着气腹时间延长和气腹压力升高，肝功能将受到损坏1,3,4,5。因此，2013年我国肌松药应用专家共识指出，为获得良好的操作空间，减少腹内压对腹内脏器的缺血再灌注损伤和腹壁的压力伤，腹腔镜手术要达到深肌松6。气腹时除了内脏器官血流减少，气腹压对周围血管亦有作用。据报道，腹腔充入He气体使腹内压达5mmHg和10mmHg时腹直肌和膈肌血流显著减少9；二氧化碳

3、气腹时外周血管阻力显著升高下肢静脉回流受阻，罗库溴铵作用效应部位—骨骼肌的微循环状态是否发生变化还不得而知。非去极化肌松药罗库溴铵具有起效快、中时效、恢复迅速等优点，是目前妇科腹腔镜手术全麻时广泛应用的肌松药，其主要经肝脏代谢，二氧化碳气腹下罗库溴铵药效是否受肝血流下降影响还不明确7,8。目前，二氧化碳气腹对腹腔镜手术时罗库溴铵药效影响鲜见报道。项明方等发现使用单次插管剂量的罗库溴铵即可完成中长时程腹腔镜手术10,11，提示二氧化碳气腹可能延长了罗库溴铵的作用时间；T.Wang等也发现妇科腹腔镜手术单次插管剂量的罗库溴铵临床作用时间显著长

4、于开腹手术12，但由于没有统一标准化的罗库溴铵追加方案，没能观察罗库溴铵的恢复指数。闭环肌松注射系统(CLMRIS-Ⅰ，广西威利方舟科技有限公司)集肌松监测与肌松药注射于一体，既能通过四个成串刺激（TOF）引发拇内收肌颤搐反应评估肌松状态，又能根据患者肌松状态反馈调控肌松药输注，增强了肌松药给药的精确性和可控性，使试验标准化程度更高，为观察腹腔镜手术罗库溴铵各参数提供了可行性。此前，我们已经初步观察到气腹压力为12mmHg时，中长时程妇科腹腔镜手术罗库溴铵的项目名称：二氧化碳气腹对罗库溴铵的药效学影响及机制研究临床作用时间、肌松恢复指数、

5、T1恢复至反馈条件15%的时间均明显长于开腹手术，且单位时间输注剂量和罗库溴铵追加次数显著减少。结果表明二氧化碳气腹延长了罗库溴铵的作用时间，延迟了肌松效应恢复，是否与气腹压力降低肝血流相关国内外尚无报道。药代动力学指出，局部血流下降可降低药物的吸收，延长作用时效。既往研究发现，促进肝脏血流和尿液排出的胰蛋白酶抑制剂乌司他丁能加速罗库溴铵起效和肌松效应恢复，说明肝的血流灌注和罗库溴铵药效具有相关性13。但由于二氧化碳气腹压力、作用时间和体位不同，肝脏的血流变化仍存在争议：动物实验发现猪在气腹压力为7和14mmHg时，1小时后肝门和肝脏表面

6、血流显著下降14，亦有报道称14和25mmHg的气腹压力作用6小时，猪的肝内微循环血流下降，但肝脏整体血流明显上升13；另外，临床研究证明患者经腹腔镜行胆囊切除术，腹腔压力设定为10mmHg和14mmHg，肝脏对吲哚氰绿清除率由25.63%下降至19.06%16，而Blobner等也证实不超过16mmHg的腹腔压力在二氧化碳局部舒张血管作用机制下提高了肠系膜动脉和门静脉的血流，腹腔压力超过16mmHg时，肠系膜血流灌注下降17。其次，除了气腹对肝血流的影响，是否二氧化碳气腹下肌松药的作用部位骨骼肌的血流也发生了改变，从而导致罗库溴铵作用延

7、长还有待证实。肌松药的作用部位是神经肌肉接头，肌肉血流将影响肌松药向神经肌肉接头的分布和转运。预试验中我们观察到二氧化碳气腹引起了患者CO下降，这一循环功能的改变可能影响罗库溴铵的药效。既往试验证实：患者预注射10mg麻黄素能通过提高CO显著缩短非去极肌松药的起效时间18，但没有证实肌肉血流量是否增加，血管扩张药ATP、硝酸甘油和β受体阻滞剂艾司洛尔能显著延长非去极肌松药的作用时间18-23；相反，麻醉诱导采用对循环抑制作用明显的静脉麻醉药丙泊酚或硫喷妥钠时，非去极化肌松药维库溴铵的起效时间明显长于依托咪酯麻醉诱导24。由此，我们推测，低

8、血流循环状态可能降低单位时间肌松药由静脉向神经肌肉接头（NMJ）分布剂量，延长肌松药的作用时间。综上所述，我们提出假设，二氧化碳气腹压力降低肝血流以及肌肉血流灌注可能降低罗库溴铵的分布和再分布