吡格列酮对糖尿病大鼠肺泡巨噬细胞IL12、TNFa和NFκB的影响

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1、江苏大学硕士学位论文摘要背景感染是糖尿病的一个常见并发症，以肺部感染最为常见，其患病率高出一般人群的3"--4倍。随着糖尿病发病率的增加，糖尿病肺部感染的死亡率逐年上升。但其确切的发病机制一直未完全阐明，从而给临床治疗造成一定的困难。近年研究发现，组成糖尿病肺组织第一道防线的肺泡巨噬细胞产生细胞因子和炎症介质下降，肺组织存在NF．rd3的过度激活；同时研究发现，PPAR吖激动剂可以对抗NF—r,B的过度激活，对炎症反应和免疫应答有负反馈调节作用。因此，研究吡格列酮对糖尿病大鼠肺泡巨噬细胞IL-12、TNF．a

2、和NF．，cB水平的影响，探讨其在糖尿病肺部病变中的保护机制，已成为研究糖尿病肺部病变的一个新方向。目的通过建立糖尿病大鼠模型，探讨吡格列酮对糖尿病大鼠肺泡巨噬细胞IL-12、TNF．a。和NF．1(B水平的影响，进一步研究吡格列酮在糖尿病肺部病变中的保护机制，进而为临床治疗糖尿病肺部病变指明新方向。方法腹腔注射链脲佐菌素(STZ55mg／Kg)制成糖尿病动物模型。将36只健康雄性SD大鼠随机分为3组：糖尿病组(DM组)、吡格列酮干预组(PIO组，PIO50mg／kg灌胃8周)、对照组(NC组)。8周后测定血

3、糖(BG)，ELISA法检测肺泡巨噬细胞培养上清液lL．12、TNF．a的水平。取左肺组织，光镜观察肺脏病理形态学改变，免疫组化法检测检测NF．KB活性表达的变化。取冻存右肿组织，应用RT-PCR法检测NF-rBmRNA、Western．blot法检测NF．KB蛋白水平。结果1．与NC组相比，DM组和PIO组大鼠BG均显著升高(P<0．001)；DM组和PIO组的BG水平比较差异无统计学意义(P>0．05)。2．与NC组相比，DM组大鼠肺泡巨噬细胞培养上清液TNF．a水平显著升高(P<0．001)；PIO组T

4、NF．a水平较DM组明显下降(P<0．05)。3．DM组大鼠肺泡巨噬细胞培养上清液IL-12水平较NC组明显下降(尸0．05)。江苏大学硕士学位论文4．与NC组相比，DM组大鼠肺组织NF-r,B活性表达显著增加(P<0．001)；PIO组大鼠肺组织NF-r,．B活性表达较DM明显下降(P<0．01)。5．与NC组相比，DM组大鼠NF．趣mRNA及其蛋白表达增加护<0．001)；PIO组大鼠肺组织mRNA及其蛋白表达较DM明显下降(P

5、镜显示DM组糖尿病大鼠肺组织肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞基底膜明显增厚，肺泡问隔增宽，问质中胶原和弹性蛋白含量增多，部分肺泡腔萎缩甚至塌陷，部分肺泡腔内含有大量浸润的炎性细胞。应用吡格列酮治疗后上述病变程度有减轻。结论糖尿病大鼠肺泡巨噬细胞IL-12释放减少、是糖尿病机体免疫力下降的原因之一。糖尿病大鼠肿组织存在NF．r．B过度活化。PPAR-7激动剂吡格列酮可能通过激活PPAR-1,来对抗NF—r．B的过度活化从而对炎症反应和免疫应答起到负反馈调节作用，使细胞因子TNF-a表达下调进而减轻肺脏病理损伤，发

6、挥TH,Ij脏保护作用，且该作用不依赖于其降糖效应。关键词：糖尿病，肺泡巨噬细胞，白细胞介素．12，核因子．1cB，吡格列酮ll江苏大学硕士学位论文ABSTRACTBackground：Infection，especiallylunginfection，isacommoncomplicationincasesofdiabetes．Theincidenceoflunginfectionishigherthantheaverage3-4times．Withtheincreaseofincidenceofdiabe

7、tes，themortalityoflunginfectioncausedbydiabetesisraised．Asitsexactpathogenesishasn’tbeenexplainedcompletely,itposedsomedifficultiestoclinicalintervention．Inrecentresearch，alveolarmacrophagegwhichcomposethefirstlineoflungtissuedecreasedinproducingcellfactors

8、andmediatorsofinflammation．ThereisanexcessactivationNF-r,BoflungtissueagainstwhichPPAR-7agonistcanactSOthatitcanhelpinflammatoryreactionandimmuneresponsewithnegativefeedbackregulatingaction．Therefore，s