糖尿病家系的分子遗传学研究

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1、傅士研究被嗲依铪式尿病家系的分子戈丁学院（所、中心专业名称研究方向研究生姓名杨莹导师姓名张亚平■论文独创性声明及使用授权本论文是作者在导师指导下取得的研宄成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研宄成果，不存在剽窃或抄袭行为。与作者一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。现就论文的使用对云南大学授权如下：学校有权保留本论文（含电子版），也可以釆用影印、缩印或其他复制手段保存论文；学校有权公布论文的全部或部分内容，可以将论文用于查阅或借阅服务；学校有权向有关机构送交学位论文用于学术规范审查、社会监督或

2、评奖；学校有权将学位论文的全部或部分内容录入有关数据库用于检索服务。内部或保密的论文在解密后应遵循此规定）摘要中文摘要本课题分别作了糖尿病家系三个部分的研究：母系遗传的个糖尿病家系线粒体基因组研究，成人起病的个青少年糖尿病家系基因检测及功能分析，全基因组扫描在糖尿病家系的应用研宄。前人研宄表明线粒体与型糖尿病的发生有密切相关。本课题研宄了两个具有相似外显率的母系遗传的型糖尿病家系，进行线粒体全基因组测序，以期揭示线粒体突变与型糖尿病的相关性。这两个家系来自中国西南部，通过对两个家系先证者的线粒体基因组测序分析，发现家系和家系分别属于和单倍型。家系的线粒体基因具有一个私有突

3、变，这个突变发生在线粒体基因的密码子的第一位上，可以引起氨基酸改变（丙氨酸变为苏氨酸。但是进一步的进化和发育系统分析提示，这个突变有多个起源，可能是一个多态性位点，而不是致病的基因突变。在这两个具有相似的母系遗传背景的型糖尿病家系中，我们没有发现线粒体基因的致病突变。除了线粒体基因以外，其他母系遗传基因突变（核基因或者核基因和线粒体基因相互作用）可能对中国人群的母系遗传型糖尿病发挥作用。成人起病的青少年糖尿病（，是岁前发病，遗传至少代，一种常染色体显性遗传的单基因遗传病的糖尿病类型。本课题对中国个家系中，进行了临床和基因分析。分析的基因有肝细胞核因子々萄糖激酶，肝细胞核因

4、子胰岛素启动因子肝细胞核因子神经分化因子’在这些家系中发现了个变异和个变异和。能引起肝细胞核因子的表达下降，与青少年糖尿病和成人糖尿病的发病都相关。我们进一步的功能都验证了—的变异，可以改变抓厂以表达。册的也是这些患者发生糖尿病的原因之一。本研究对、和进行了保守性分析和功能预测，提示中国人群和腳变异可能是中国人群发生成人起病的青少年糖尿病的原因之一。本课题组对一个糖尿病家系的名成员进行了全基因组扫描，经过多点参数连锁分析以及多点非参数分析，并进行了单倍型分析，一个区段发现号染色体，号染色体的值达到附近，可能存在连锁遗传。这些区域有这几个基因和能量代谢相关：、、、、、、、。

5、但我们将这些基因进行测序后没有发现有意义的突变位点。关键词糖尿病；线粒体多起源；成人起病的青少年糖尿病；基因突变；单倍型AbstractAbstractThestudyincludesthreepartsofdiabetesfamilieswhicharecompletemtDNAgenomesofmaternallyinheritedtype2diabetesintwoChinesefamilies，丁，，，’，，’twoHNF1Apolymorphisms(p.I27Landp.S487N)wereidentifiedinthreeMODYfamilies.Mutat

6、ionp.T130Iwasassociatedwithbothearly-onsetandlate-onsetdiabetesandcausedHNF4Aexpressiondown，、、、、、、；；；；；目录目录中文摘要第一部分两个母系遗传糖尿病家系的线粒体基因组研究第一章线粒体基因与糖尿病相关性概述第二章两个母系遗传的糖尿病家系线粒体基因组遗传分析第二部分成人起病的青少年糖尿病家系基因检测及功能分析第一章成人起病的青少年糖尿病概述第二章成人起病的青少年糖尿病家系基因检测及功能分析第三部分全基因组扫描在糖尿病家系的应用研究第一章全基因组测序的应用进展第二章全基因组扫描在

7、糖尿病家系的应用研究参考文献在学校期间发表的论文及受到的奖励第一部分两个母系遗传糖尿病家系的线粒体基因组研究第一部分两个母系遗传糖尿病家系的线粒体基因组研究第一章线粒体基因与糖尿病相关性概述纖舰述线粒体是一种存在于大多数真核细胞中的由两层膜包被的高度动态细胞器，在细胞周期、发育或各种毒性条件下其形态和数目将发生变化，这种情况下线粒体的结构和功能随之变化。同时线粒体在哺乳动物细胞器中极其重要，是细胞中的能量加工厂”，通过氧化隣酸化能产生机体所需的，并为真核细胞提供至少的能量。不同生物体中线粒体的数量、大小及外观等均不同，导致其在