对甘肃一个遗传痉挛性截瘫家系的分子遗传学的研究

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1、兰州医学院硕士学位论文对甘肃一个遗传痉挛性截瘫家系的分子遗传学的研究姓名：王天成申请学位级别：硕士专业：神经病学指导教师：裴世澄;梁得胜2002.6.1兰州医学院顾寸?毕业论文一一——————————————————————————————一摘要对甘肃一个遗传痉挛性截瘫家系的分子遗传学的研究遗传痉挛性截瘫(HSP)是一种较为少见的神经系统变性疾病，在遗传学和临床表现上有很强异质性，主要表现为双下肢进展性无力及痉挛，病理上主要是皮质脊髓柬和后束的轴索变性，临床表现上根据是否伴有脊髓外体征分为单纯性和复杂性；根据遗传方式又分为常染色体显性遗传(AD—HSP)，常染色体隐性遗传(AR．～

2、HsP)．X连锁遗传(X-HSP)；根据发病年龄分为1型(<35岁)和II型(>35岁)：目前发现有17个基因座与HSP连锁，其中有8个与AD—HSP连锁，6个与AR—HsP连锁，3个与X—HSP连锁：现发现并克隆五个候选基因分别SPASTIN(SPG4)、SACSIN‘SPGl3)PARAPLEGIN(SPG7)、LICAM(SPGl)、PLP(SPG2)；我们发现的家系(四代五十个成员十个发病)为单纯性AD—HSP，家系成员主要分却在甘肃兰州、天水等地，发病年龄在20．30岁左右，其临床表现主要为慢性进行性双下胶无力、肌张力增高、双侧病理征(+)、双侧膝腱反射亢进、轻微的位鬣觉

3、及振动觉障碍及膝关节、踝关节变形、肌阵挛发作，有～个患者还伴有括约肌功能障碍，智能正常；脑电图及脑脊液检查正常，肌电图检查提示：运动神经传导速度延长，脊髓M融正常：根据文献报道，我们选取与AD．HSP相关最常见的三个基因座上的十个微卫星位点：位于SPG3的D14S264、D14S75、D14S69、D14S266、D14S66，位于SPG4的D2S2255、D2S2347、D2S2351及SPG6的D15S128、GABR3等对家系中11个成员进兰州医学院硕上毕业论文行等位基因共享分析，结果发现该家系致病基因与SPG4基因座的D2S2351位点连锁(最大LOD值为2．71，e=O)

4、；SPG4基因已于1999年被克隆命名为Spastin，D2S2351位点距SpaStin基因200kb；Spag血基因编码的蛋白属于AAA蛋白家族成员。AAA蛋白家族是一种与ATPases相关联参与各种细胞活动的酶机制性蛋白，包括：DNA的修复、复制、转录的调控和表达、组织的生源、细胞膜的转运：Spastin基因有17个外显子，横跨90l国的区域，序列分析表明基因开放窗编码了616个氨基酸蛋白，大约62．7KD。SpaStin蓦因在胎儿和成人组织内都有广泛表达。2000年Fonknechten等在研究87个无关AD—HSP家系患者基因突变情况后，发现有34个突变点，其中错义突变占

5、28％，无意突变占15％，剪切突变占26．5％，插入和缺失分别占23％和7．5％。因此，我们下一步将对此家系进行致病基因的突变检测，国内对此尚无报道。兰州医学院碗士毕业论文———————————————————————————————一MoleculargeneticstudiesofaHereditaryspasticparapleg诅pedigreeFromgansuregionHereditaryspasticparaplegia(Hse)isagroupofclinicallyandgeneticallyheterogeneousneurodegenerativedisor

6、dermainlychamcteritedbyprogressiveandbilateralspasticityofthelowerlimbs．themajorpathologicalfeaturesofHSPaledegenerationofthecrossedpyramidalItractsandthinningofthedorsalcolumns．HSPhasbeenclassifiedaccordingtothemodeofinheritanceandthepresenceorabsenceofadditionalsymptoms．ithasbeendividedintot

7、woformdependonwhetherspasticityOCCUrsinisolation(pureHSP)orassocitionwhithawiderangeofadditionalclinicalfeatureIcomplicatedHSP)．Bothfromscanbeinheritedin“autosomaldominant(AD-HSP)．anautosomalrecessive(AR·HSP)，orallX·chromosomelinked(X—H