一个kennedy病家系的临床、病理和分子遗传学研究论文

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1、独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名：色久签字日期：，多年多月／El学位论文使用授权书声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进

2、行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：乏玖导师签名：丁扩窃签字日期：争2f年5月IEl签字日期：p∥年歹月／Et一个Kennedy病家系的临床、病理和分子遗传学研究第一章一个Kennedy病家系的临床、病理和分子遗传学研究一、摘要研究目的：Kennedy病，又称为X一连锁隐性遗传性脊髓延髓型肌萎缩，是迟发的缓慢进展的运动神经元疾病。1968年由Kennedy首先进行描述，1991年由LaSpada将致病基因定位于X染色体长臂近端Xqll一

3、12区域。其临床特征是男性成年期发病，以进行性四肢近端肌肉无力、萎缩和真性延髓麻痹为突出表现，可伴有男性乳房女性化、睾丸发育不良甚至不育等。随着疾病的进展可出现四肢远端肌肉的无力和萎缩。本病致病原因是X染色体上雄激素受体基因第一个外显子的三核苷酸(CAG)重复序列扩增。这一区域在正常人群中具有多态性，重复数为10一36，Kennedy病人这一区域的重复数为40--62，重复数超过40就可使蛋白进入致病范围，重复数越高的个体越早出现临床症状。近十几年来国外对本病的研究取得很大进展，但国内对本病的认识较晚，迄今为止有关本

4、病的报道较少。2006年张社卿首次报道了国内经基因诊断证实的第一个Kennedy病家系，本文报道我们最近发现的经基因诊断证实的又一个Kennedy病家系，并对其临床、病理和分子遗传学特征进行进一步的讨论，建立关于Kennedy病较为完整的资料，为下一步的基因治疗奠定理论基础。研究方法：该家系中先证者为男性，38岁，已婚，汉族。以“进行性乳房增大12年，蹲下站起困难7年，四肢无力1年"为主诉于2006年12月15日收入长海医院神经内科。16岁洗澡时发现双侧乳房较同龄人增大，30岁时弯腰拿东西、蹲下起立时不能立即站起，上

5、述症状缓慢进展。于一年前出现四肢无力，影响务农。在当地医院多次就诊，诊断不明。25岁结婚，育有一子，健康。根据患者叙述，其二舅(已故)生前有类似症状，为此展开家系调查，共检查3代41位个体。对先证者进行肌酶谱、肌电图、内分泌功能检查，神经肌肉活检。所有个体均经本人一人进行系统的神经系统体格检查，经家族中全体成员知情同意后，采集外周静脉血常规提取基因组DNA。按照LaSpada等设计的引物序列，PCR扩增了雄激素受体(androgenreceptor，AR)基因第一个外显子的CAG重复片段。结果：先证者(Ⅲ一11个体)

6、重复数为54；还发现一例患者(IV一2个体)，其CAG重复数为55；一例症状前个体(Ⅳ一8个体)，其CAG重复数为54。此外，还发现三例女性携带者(分别是Ⅱ．6个体、Ⅲ一3个体、Ⅲ．15个体)。结论：我们的研究结果表明：l在本病能被充分认识和诊断的国家及地区，第二军医大学Kennedy病的发病率估计为1／40，000，在我国很多病例未能及时正确诊断导致其实际报道数的严重不足，原因与多数临床医师对本病的认识不足有关；2Kennedy病临床表现无特异性，基因诊断是诊断该病的金标准；3Kennedy病病程进展缓慢，与肌萎缩

7、侧索硬化或延髓麻痹比较病程明显延长，预后相对良性；4神经活检显示周围神经脱髓鞘改变，肌肉活检表现为神经源性肌萎缩；5由于国内报道的病例数较少，目前尚不能对病情进展速度、发病年龄与CAG重复数之间的相关性进行探讨。关键词：X一连锁隐性遗传性脊髓延髓型肌萎缩，基因诊断，雄激素受体基因，家系，病理特征一个Kennedy病家系的临床、病理和分子遗传学研究二、AbstractObjective：Kennedy'sdisease，alsoknownasspinalandbulbarmuscularatrophy，isalate-

8、onsetformofmotorneurondiseasewhichisslowlyprogressiveinnature．FirstdescribedbyKennedyeta1．in1968，thegeneticbasiswasidentifiedin1991whenLaSpadaeta1．mappedthegenetotheproximal