哌嗪基噁唑烷酮衍生物合成及其抗菌活性的研究

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1、摘要摘要近几十年来，耐药细菌感染逐渐成为世界性的医疗难题，发展没有交叉耐药性的新型抗生素成为一项紧迫的研究任务。嗯唑烷酮类抗菌药物作为一类新的全合成抗菌药物具有很好的抗革兰氏阳性菌的活性。通过对噫唑烷酮类药物作用机制的研究发现，这类药物通过作用于50s核糖体亚甲基23sRNA来抑制蛋白质的合成，这种独特的作用机制使其与现有的抗菌药物不易发生交叉耐药性。最近几年来对利奈唑胺的结构进行了大量的结构改造，以增加其抗菌谱和降低毒副作用。其中伊哌唑胺(eperezolid)据报导具有很好的抗菌活性，伊哌唑

2、胺结构中哌嗪基的4位取代基对抗菌活性有重要的影响，通过引入不同性质的取代基，可以改进抗菌活性、药代性质和减小毒副作用。本论文从伊哌唑胺的结构出发，设计和合成了酰基甘氨酰哌嗪基嗯唑烷酮和a．取代乙酰哌嗪基嗯唑烷酮类两个系列的化合物。考察了这些新化合物对耐药和敏感的革兰氏阳性菌的体外抗菌活性，包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和粪肠球菌等。研究发现单氯和二氯取代乙酰哌嗪基嗯唑烷酮的体外抗菌活性比利奈唑胺要好；丙基和氟取代乙酰哌嗪基嗯唑烷酮的活性与利奈唑胺相当。N．取代的苯甲

3、酰基和杂芳基甲酰基甘氨酰哌嗪基嗯唑烷酮也具有良好的体外抗菌活性，其中一些化合物的抗表皮葡萄球菌和粪肠球菌的活性是利奈唑胺的两倍。此外本论文也设计和合成了一系列的吡啶衍生物，但大部分化合物的体外抗革兰氏阳性菌的活性很弱，然而其中4．硝基苯甲酰取代的甘氨酰哌嗪基吡啶嗯唑烷酮具有很好的体外抗粪肠球菌的活性。通过计算机辅助设计对酰基甘氨酰哌嗪基嗯唑烷酮类化合物的构效关系进行了总结，得到了一些结构优化的线索。本论文的研究工作对发展新的嗯唑烷酮类抗菌药物具有较高的参考价值。关键词：抗菌药物，嗯唑烷酮，伊哌唑

4、胺，结构修饰AbstractInrecentdecades，thegrowingincidenceofbacterialresistancetothepresentantibacterialsbecameaseriousmedicalproblemworldwide．Thedevelopmentofnewantibacterialswithoutcross-resistantwiththepresentantibacterialsisanemergenttask．Oxazolidinonesar

5、eanewclassofsyntheticantibacterialswithexcellentactivitiesagainstGram-positivepathogens．Oxazolidinoneantibacterialswerereportedtoinhibitbacterialproteinsynthesisthroughbindingtothebacterial23SribosomalRNAofthe50Ssubunit．Themechanismisuniquecomparedwi

6、ththepresentantibacterials．Inrecentyearsextensivestructuralmodificationsoflinezolidhavebeencarriedouttoextendtheantibacterialspectrumandtodecreasethesideeffects．Amongthedevelopedoxazolidinoneantibacterials，eperezolidwasreportedtopossessexcellentantib

7、acterialactivitycomparablewithlinezolid．Theantibacterialactivity,pharrnacokineticpropertyandtoxicpropertycanbeimprovedbyintroducingappropriate4-substitutionofthepiperazineringofeperezolid．Inthisthesis,basedonthestructureofeperezolid，aseriesofacylglyc

8、inylpiperazinyloxazolidinonesanda-substitutedacetylpiperazinyloxazolidinonesweredesignedandsynthesized．InvitroantibacterialactivitiesofthesecompoundswerestudiedagainstresistantandsensitiveGram-positivepathogens,includingmethicillin-resistantStaphyloc