结核不同感染状态下宿主对结核特异性抗原获得性免疫应答差异及相关分子标识筛选

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1、复旦大学博士学位论文结核不同感染状态下宿主对结核特异I

2、1生抗原获得性免疫应答的差异及相关分子标识筛选指导小组成员名单张文宏教授王洪海教授张颖教授李建东教授姜昕副教授二零一一年四月一苓一一，平四月复旦大学博士学位论文目录缩略词对照表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．2摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．3Abstracts．．．．．．．．．．⋯．．．．．．．⋯．．⋯．．．．．⋯．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．5第一章综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7第一节结核感染的免疫机制研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．7第二节结核感染相关分子标识研

3、究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．20参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．26第二章结核感染相关获得性免疫应答差异研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．40第一节引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．40第二节材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．42第三节实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯54第四节讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．76参考文献．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．78第三章结核感染相关分子标识筛选⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．81第一节引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．81第二节材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．83第三节实验结果

4、．、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．84第四节讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．93参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．97全文总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯103博士期间学术成果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．105致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．106复旦大学博士学位论文英文缩写TBMTBLTBIPPDELISPOTTSTPBMCsIFN吖IGRAsGOqPCRROCAUCPPVNPVTLRsPRRPAMP英文全称Tuberculosis缩略词对照表mycobacteriumtuberculosislatenttuber

5、culosisinfectionpurifiedproteinderivativeenzyme-linkedimmunospotassayTuberculinSkinTestPeripheralbloodmononuclearcellsInterferon—gammaReleaseArraysGeneontologyReal—timeQuantitativePCRReceiveroperatingcharacteristiccurveareaundercurvepositivepredictivevaluenegativepredictivevaluetolllike

6、receptorsPatternRecognitionReceptorPathogenAssociatedMolecularPattern2中文全称结核结核分枝杆菌结核潜伏感染结核杆菌蛋白衍化物酶联免疫斑点法结核菌素实验外周血单个核细胞Gamma干扰素IFN吖释放实验基因变体论实时荧光定量PCR受试者操作曲线曲线下面积阳性预测率阴性预测率Toll样受体模式识别受体病原体相关分子模式复旦大学博士学位论文摘要结核病是由结核分枝杆菌所致的以呼吸系统感染为主的慢性传染病。近年来，结核病疫情越来越严重，其感染后引起患者的死亡率位居我国传染病的首位。目前全球约有1／3的人口感染结

7、核杆菌，每年新发的活动性结核病人有900多万人，并且每年有近200万人死于结核病。大多数人感染结核菌后并无临床症状，称为潜伏感染。但是有10％的潜伏感染者将在其一生的某个阶段发展为活动性结核。潜伏感染不断转化为活动性结核，是造成结核病发病率居高不下的重要原因。因此，潜伏感染者为结核病的控制和诊断带来了巨大的挑战。然而，对于机体如何控制潜伏感染，以避免发展为活动性结核的关键免疫机制仍知之甚少，同时临床亦缺乏鉴别潜伏感染与活动性感染的生物靶标。因此，全面的研究活动性结核与潜伏感染的免疫应答差异对进一步揭开抗结核免疫的机制和发展新的结核诊断方法具有重要意义，也为提出新型的结

8、核病控制策略奠定基础。本研究首先用人全基因组表达谱芯片的方法，寻找结核不同感染状态者的获得性免疫在应答PPD束[J激时的差异。我们入选了4名活动性结核患者(TB)，4名潜伏感染者(LTBI)及4名未感染结核菌的健康对照者(HC)。采其外周血分离外周血单个核细胞(PBMCs)，用结核特异性抗原PPD束U激培养4小时，设置未刺激的PBMCs作为自身对照，消除本底差异。用双荧光标记杂交的方法，将来自于同一人的两份RNA在同一张芯片上进行杂交。对芯片结果的统计分析显示，TB组和LTBI组的PBMCs对PPD刺激的应答差异最为明显，我们从中筛选到了286个差异