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1、新药有关物质检查中的一些问题占,4ChineseNewDru〜sJo质量标准研究：<?・・・<<l中国新药杂志2000年第9卷第7期新药有关物质检查中的一些问题孔英梅杨伯群7(国家药品监督管理局药品审评中•心•北京100050)[I商耍1论进新药申报资料中有关物质检查方面存在曲问题书解决办法，为新药申报着提供参考.t〜UZ1塑;妻芒;圭一,噫桶侮【中圈分类号1R927.11【文献标识码l・c【文章螭11003—3734(2000)07—0462—03ProblemsinexaminationofrelatedsubstancesinNDAfile
2、KONGYing-mei,YANGBo-qun(CenterForDrugEvaluation,StateDrugAdministration,BeOingl00050)【Abstract】ProblemsinexaminationofrelatedsubstancesinNDAfileandthedrssolutionswegediscussedinordertoofferreferencesfornewdrugapplicants.【Keywords1newdrug;relatedsubstances;chromBtography作为一个新药，对其纯度的检查是
3、保证安全有效的重耍指标之一，而纯度检查的内容，根据各个药物的性质和特点有些不同，但基本上均要涉及各自的”有关物质”检查研究•关于有关物质的检查•在国际上已早为"人用药品注册技术规范协调会(ICH)”所关注，国内在新药的有关文件中也提出了供参阅的一些具体要求，并逐渐引起研制新药者的重视.由于一个新药从台成原料药到制备有关的制剂，再经贮藏，运输，使用，要经历一段较为复杂和漫长的过程，在此期间，每一过程都有可能产生有关的物质,如生产中可能带人起始原料，试剂，中间体，副产物和异构体等;在贮藏和运输过程中，可能产生降解产物，聚合物或晶型转变等特殊杂质•为保证药物的安全有效，
4、同时也要考虑到生产实际情况，因此,国内外对药物的研究，可允许含有一定限量的无害或低毒性的有关物质,但对毒性较大，能危害人体健康的，无效的或能影响药物稳定性的有关物质则必须严格控制.因有关物质的量微小，故检测方法至关重要，必须选择专属性强，灵敏度高，重复性好的方法•目前，首选的是色谱法，可根据新药的具体品种及其有关物质的性质采用TLC,HPLC及GC等，有的还应采用其他有关的色谱或波谱法•对于一，二类新药更应重视,必要时可采用HPLC/UV二极管阵列，HPLC/MS或GC/MS等联机技术•对有关物质进行462—定性定量分析.现将有关钩质检查中常见到的…些问题讨论如下
5、.1未摄供研究方法的专一,性申报赍料中常见到有关物质检查的结论是”未检出有关物质，甚至在稳定性各影响因素考察中.样品颜色已明显变化•但其结果仍是•未检出降解产物，因而提供的TLC图上只有1个斑点,HPLC图上只有1个主药的峰•对于此类情况，应考虑方法的专属性•如采用的是I-IPLC,则在方法研究中可按中国药典附录的耍求，进行系统适用性试验,考察方法的专属性.具体方法有:①如有关物质为已知的某中间体，刚产物或降解产物，则可在原料药中加入该杂质适量进行试验，以证明能达到分离;②如有关物质为未知，可用含有杂质的粗品进行试验，以证明能达到分离;③将精制品经强光，高温，高湿
6、，氧化荆或酸碱等分别处理，使样品光解，分解，氧化或水解后进行试验,以证明能分离出杂质•经上述方法试验能分离出杂质，即证明采用的方法具有一定的专属性.2未摄供研究方法的夏敏度申报资料中，有的把试验的最低浓度作为灵敏度，甚至有的其有文字叙述而无任何数据和图谱，而未提供详细方法学研究资科和图谱来证明该最低浓度为最低检出量•因此，提供的灵敏度缺乏试验依据，不能反映所采用方法的真实检出灵敏度•对此，ChineseNewDCUfl[-Journal2000,Vol9No7研究者在研究的方法具有专属性后，应考虑方法的灵敏度•如采用HPLC分析时，一般使最低检出量相当于基线噪音的
7、3倍峰高时注入的样品量;如釆用TLC分析时，应将样品配制成一系列的不同浓度，分别点样，展开，显色，以确定灵敏度和最低检出量.3未提供定性和定量的依据在申报资料中，除极少数用已知杂质作对照，对样品中有关物质进行定性,定量外，多数强调了制备杂质对照品的困难•因此，对有关物质的定性和定量是用主成分自身对照法或面积归一化法，但因未提供所检测的杂质在设置的检出波长处的响应因了，而不同杂质的的响应因了有可能不同，且差别较大，至使虽有定性和定量结果，但可靠性较差.因此,有关物质定性，定量的最佳方法是釆用已知对照品的方法，使所提供的定性和定量有充分依据.4未提供有关物质的来源及其
8、性质申报新
