氨基糖苷类抗生素有关物质检查中的几个问题

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1、氨基糖昔类抗生素有关物质检查中的几个问题审评三部冯杰张哲峰摘要：木文简要介绍了氨基糖甘类抗牛索有关物质检查中朵质种类、检测方法比较以及限度确定等方而的几个问题，并例举了技术审评中遇到的几个问题，并对此进行了简耍讨论。关键词：氨基糖苜类抗生素冇关物质检测方法氨基糖昔类(aminoglycosides)抗生素是一类抗需氧革兰氏阴性杆菌，假单胞菌属，结核杆菌属和葡萄球菌的抗牛素。此类抗生素的共同特点是由氨基环醇与氨基糖通过氧桥连接成苜类抗生素。氨基糖营类抗生素都是无色、溶于水，含多轻基、多氨基的化合物。因含有氨基或其他碱性基团，故显碱性，可与无机酸和有机酸形成结晶性的盐，具有亲水性。该类抗生

2、索分子量较小，均在300-800之间。大部分是含水的无定形物，无特征性熔点，无紫外和红外的特征吸收峰。游离碱具有不同程度地吸收二氧化碳的能力。根据氨基糖苜类抗生素的抗菌特性及结构特点，此类抗生素可分为三个发展阶段。以卡那霉素为代表的第一代氨基糖昔类抗生素，其结构特点是完全轻基化的氨基糖与氨基环醇相结合，不抗绿脓杆菌；第二代以庆人霉索为代表，其结构屮均含有脱氧氨基糖并具有抗绿脓杆菌的特点；第三代则是氨基环醇上氮位取代衍生物，品种有阿米卡星、阿司米星和我国创新的一类新药依替米星等，其特点是保留了母体的抗菌活性，耳肾毒性小，抗耐药性等。根据氨基糖数目分为假三糖类和假二糖类，氨基含量越多，抗菌

3、能力越强。(见表1)。表1氨基糖昔类抗生素的分类产牛菌化学第1代第2代第3代链霉菌假三糖类:链霉索类链霉索假三糖类:新霉素类新霉素巴龙霉素核糖宙素假三糖类:卡那霉素类卡那霉素妥布霉素阿米卡星地贝卡星阿贝卡星小单抱菌假三糖类:庆大霉素类庆大霉素异帕米星小诺米星依替米星假三糖类：西索米星类西索米星奈替米星假二糖类:阿司米星类阿司米星达地米星1、氨基糖昔类抗生素中的有关物质及其检测方法有关物质检查是木类抗生素质量控制的重要项口之一，同氨基糖苜类药物一样，其杂质最可能的毒副作用多为耳毒性，而这方面缺乏动物毒性试验模型，在药理毒理研究中难以发现，因此标准控制更为重耍，各国药典均对英冇关物质严加控

4、制，表2、表3、表4对比三个氨基糖苜类抗生素有关物质CP2005、BP2004、EP5、USP27、JP14的检验方法、限度要求和主要杂质及其结构。表2各国药典对硫酸阿米卡星有关物质控制情况CP2005BP2004EP5USP27JP14剂型原料药注射剂原料药原料药原料药注射剂原料夯检查方法TLCHPLC法（柱后衍住）HPLC法（柱后衍生）无有关物质检查项TLC限度限度2.0%杂质A不得过1.0%；单个杂质峰（除杂质A）不得过0.5%；杂质峰之和不得过1.5%杂质A不得过1.0%；单个朵质峰（除杂质A）不得过0.5%；杂质峰之和不得过1.5%限度1.0%主要杂质杂质A杂质A、B、C、D

5、杂质A、B、C、D硫酸阿米卡星的主要杂质结构H。、杂质A：R1二R3二H,R2二acyl,化学名称:4-0-（3-氨基-3-脱氧p-D-葡毗喃糖基）-6-0-（6-氨基-6-脱氧-a-D-葡毗喃糖基）-1-N-[（2S）-4-氨基-2-軽基丁酰基］-2-脱氧链霉胺杂质B：Rl=R2=acyl,R3=II,化学名称：4-0-（3-氨基-3-脱氧-a-D-葡毗喃糖基）-6-0-（6-氨基-6-脱氧-旷D-葡毗喃糖基）-1,3-N-双［（2S）-4-氨基-2-疑基丁酰基］-2-2-脱氧-L-链霉胺杂质C：Rl=R2=H,R3=acylRl=R2=H,R3=acyl,化学名称：4-0-（6-氨

6、基-6-脱氧-a-D-葡毗喃糖基）-6-0-［3-［［（2S）-4-氨基-2-疑基丁酰基］氨基］-3-脱氧p-D-葡毗喃糖基］-2-脱氧-D-链霉胺杂质D：R1二R2二R3二H:卡那霉索.表3各国药典对硫酸西索米星有关物质控制情况CP2005BP2004EP5USP27JP14剂型原料药注射剂未收载未收载原料药注射剂原料药检杳方法无有关物质检查项无有-关物质检查项TLC限度限度6.0%主要杂质表4各国药典对硫酸奈替米星有关物质控制情况CP2005BP2004EP5USP27JP14剂型原料药注射剂（无有关物质检杳项）原料药原料药原料药注射剂原料药检杳方法TLCHPLC（电化学检测器）H

7、PLC法（柱后衍生）无有关物质检查项TLC限度最大不得过2.0%,其余不得过1.0%杂质A不得过1.0%；杂质B不得过1.0%；单个杂质峰（除杂质A）不得过1.0%；杂质峰Z和不得过2.0%杂质A不得过1.0%；单个杂质峰（除杂质A）不得过0.5%；杂质峰Z和不得过1.5%限度6.0%主要杂质杂质A、B、C、D杂质A、B、C、D硫酸奈替米星的主要杂质结构:NH0RK杂质A：R1二R2二R3二H。化学名称：2-脱氧-4-0-[3-脱氧-4-C-甲