氨基糖苷类抗生素(II)

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1、第六章氨基糖苷类抗生素及细菌耐药性第一节氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征链霉素是由Waksman等于20世纪40年代初，年首先发现的由灰色链霉菌产生的氨基糖苷类抗生素。Waksman发现链霉素对人类具有两大贡献:一是链霉素在临床上的应用,拯救了无数结核病患者；二是系统地探讨土壤中微生物的拮抗作用,并指出放线菌作为抗生素来源的巨大潜力。氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征链霉素的发现极大地刺激了世界范围内的无数学者开始系统地、有计划地筛选新抗生素,特别是注重从放线菌中筛选新抗生素,迎来了抗生素的黄金时代。氨基糖苷类抗生素品种多达200余种，其中有实用价值

2、的品种不下30种，以抗菌谱广、疗效好、性质稳定、生产工艺简单等优势，在市场上占据了相当的分额。氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征根据这类抗生素结构特征，卡那霉素等被列为第一代氨基糖苷类抗生素（如表所示）。这一代抗生素的品种最多，应用范围涉及到农牧业，其结构特征为分子中含有完全羟基化的氨基糖与氨基环醇相结合。本代抗生素均不抗铜绿假单胞菌。第一代氨基糖苷类抗生素品种取代类型抗生素品种4、5—双取代新霉素(NM)、巴龙霉素(PM)、核糖霉素(RM)、里威杜霉素、杂交霉素、丁酰苷菌素(BT)4，6—双取代卡那霉素A/B、突变霉素、暗霉素、NK1001、JI—20A/B、庆大霉素B等小组分

3、单取代阿泊拉霉素、潮霉素、越霉素、新霉素A和链霉素其它春日霉素、有效霉素，奇放线菌素第二代氨基糖苷类抗生素以庆大霉素为代表的第二代氨基糖苷类抗生素的品种较第一代氨基糖苷类抗生素的品种少。但抗菌谱更广，对上述第一代品种无效的假单胞菌和部分耐药菌也有较强的抑杀作用，有替代部分前者抗感染品种的趋势。结构中含有脱氧氨基糖及对铜假单胞菌有抑杀能力是第二代品种的共同特征。第二代氨基糖苷类抗生素它们包括庆大霉素（GM）、妥布霉素（TOB）、西索霉素（Siso）、DKB（双脱氧卡那霉素B）、小诺霉素（NCR)和稀少霉素在内的拟三糖；以及包括福提霉素、istamycin、sporaricin、sa

4、namycin、dictimicin在内的拟二糖药物。第三代氨基糖苷类抗生素以奈替米星(NTL)为代表的第三代产品，全系1—N—(2-DOS)取代的半合成衍生物。这部分内容将在第三节中加以阐述。第一第二代都为直接来源于微生物代谢的天然产物。链霉素壮观霉素小诺霉素核糖霉素抗生素RR1R2R3R4R5福提霉素ACH3HCOCH2-NH2OHHNH2福提霉素BCH3HHHNH2SporaricinA(KA-6606-I)CH3HCOCH2-NH2HNH2HSporaricinB(KA-6606-II)CH3HHHNH2H春雷霉素潮霉素阿泊拉霉素氨基糖苷类抗生素的发展和结构特征有实用价值

5、的氨基糖苷类抗生素应具有抗菌谱广、耐钝化酶强、低毒性的特点，这三者紧密相关。氨基越多，抗菌能力越强，但随之毒性也增大；而耐钝化酶广必然伴随着抗菌性能好。从第一代氨基糖苷类抗生素发展到第三代氨基糖苷类抗生素基本上反应了上述的发展规律。第二节氨基糖苷类抗生素的作用机制氨基糖苷类抗生素的作用机制氨基糖苷类抗生素抑制蛋白质合成起始过程的位点有三个:一是特异性地抑制30S合成起始复合体的形成,如春日霉素；二是抑制70S合成起始复合体的形成和使fMet-tRNA从70S起始复合体上脱离,如链霉素、卡那霉素、新霉素、巴龙霉素、庆大霉素等；氨基糖苷类抗生素的作用机制三是这类抑制70S合成起始复

6、合体的抗生素也能引起密码错读。链霉素等抗生素造成密码错读的原因是由于其分子中有造成读错密码的活性中心——去氧链霉胺或链霉胺的缘故,而春日霉素分子中没有这种结构,也就没有造成读错密码的作用。其密码错读的结果影响了mRNA的密码子与tRNA的反密码子间的相互作用。30S核糖体的结构细菌的核糖体作为蛋白质翻译的器官，由RNA和多种蛋白质组成，核糖体可与mRNA和tRNA相结合，在多种其他蛋白质因子的参与下完成蛋白质的翻译过程，其中30S核糖体亚基与tRNA的结合是蛋白质合成的关键步骤之一。30S核糖体有三个tRNA结合位点：A（aminoacyl）P（peptidyl）E（exit）位

7、点。在T.thermophilus的30S核糖体结构在T.thermophilus的30S核糖体中，RNA和蛋白质的分布是不对称的。20个蛋白质(命名为S2-S20和Thx)集中在30S核糖体的上部，侧部和背部；而在RNA内部区域及30S和50S的接合部，基本无蛋白质分布。16S的RNA分子则包含有超过50个规则的螺旋结构(helix,编号为H1-H45)构成，加上一些不规则的环(loop)连接其间。整个30S核糖体可大体分为四个区域：5’区域/中心域/3’主域和3’次域，前三个