血管紧张素转换酶2基因多态性某11790某与原发性高血压的相关分析

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1、山东大学硕士学位论文血管紧张素转换酶2基因梦态性G11790A与原发性高血压的相关研究研究生导师商惠萍刘同宝第一部分实验研究刖吾原发性高血压(essentialhypertensionEH)又称为高血压病，起病隐匿，发病率高，是冠心病、脑卒中、左室肥厚、急性心肌梗死等心血管病的独立危险因素，严重影响人们的生命健康。高血压病是由遗传与环境因素相互作用而导致的多基因遗传病，一些研究表明：30％一50％的个体间血压变异归因于遗传因素。因此高血压发病的遗传机制已成为目前研究热点。迄今研究者们己成功确定了几种单基因遗传性高血压

2、的致病基因，但占高血压近90％的高血压病其遗传方式及致病基因还没有被确认。采用候选基因的关联研究是一种较好的研究方法，肾素一血管紧张素系统(renin—angiotensinsystemMS)是调节人体血压平衡的重要系统。由肾素、血管紧张素及其受体组成，肾素裂解血管紧张素原，生成无活性的十肽血管紧张素1(angiotensin1An91)，血管紧张素转换酶(angiotensinconvertingenzemyACE)酶解血管紧张素1为活性的血管紧张素II(angiotensinIIAngII)，血管紧张素II通过与

3、1型受体结合，促使血管平滑肌收缩和促进肾小管的钠离予的重吸收而升高血压“1”。血管紧张素转换酶突变的小鼠显示自发的低血压，部分雄性小鼠失去生育力和肾脏畸形““”。在人类，已明确ACE的多态性与肾脏及心血管功能有关“’。而且山东大学硕士学位论文ACE抑制剂及Angll受体阻断剂可以有效降低血压“’和阻止肾脏病变“1。另外，二者对心脏衰竭的治疗有效。’。进一步证明了RAs在-I珈Ⅲ管系统疾病尤其高血压中的重要性。ACE2属于血管紧张素转换酶家族，其CDNA在2000年由Tipnis等克隆，对ACE2的基因序列分析显示：a

4、ce2基因包括18个外显子，其中与ACE基因有42％的同源性，人类ACE2基因位于x染色体：Xp22．ACE2主要分布在肾脏和心脏的血管内皮细胞。‘”’。为含锌的金属蛋白酶，包含一个HEXXH锌结合位点和其他ACE家族的其他典型残基。相应的蛋白质序列由805个氨基酸组成，包括一个强大的由17个氨基酸组成的N一端的信号肽序列和一个C一端的膜锚着位。在中国大鼠卵子细胞表达的游离的ACE2，可产生一个约120KDA的糖蛋白，可以裂解Angl和Angll，但不能裂解缓激肽或Hip—His—Len序列。ACE2作为羧激肽酶水解

5、血管紧张素。与ACE类似，二者均为羧基肽酶，催化从羧基端水解氨基酸。ACE同时水解掉两个氨基酸，而ACE2仅水解掉一个氨基酸。由ACE催化Angl产生的8肽的Angll，为一强大的血管收缩剂，从而升高血压。ACE2催化Angl产生目前尚不明确其作用的9肽的血管紧张素l一9(Angiotensin卜9Angl一9)，但Angl一9可被ACE转化为具有扩张血管作用的血管紧张素卜7(Angiotensinl一7Angl一7)。ACE2的活性可被EDTA抑制，但并不被经典的ACE抑制剂如：卡托普利、依那普利所抑制。这些体外的

6、生化数据提示ACE2可能调节RAS，进而对血压进行调节。ACE2的发现，使人们对RAS有了进一步、更完善的认识。另外，已证明ACE2还可以裂解其他的肽类底物。“”。在蝇类中，已确定了两种不同的ACE2同源染色体。在体内，ACE2在RAS中及心血管系统中的作用主要由Crackower等于2002年在Nature中作了进一步的报道说明。1．由于高血压和大部分心血管疾病都是在多种因素共同作用下致病，其发病机理也受到多个遗传位点的影响o。在不同的高血压鼠模型中，几种高血压大鼠的QTL(quantitivetraitlocus

7、数量一陛状位点)已被确定。Crackower等通过基因放射混合图谱显示，大鼠的ACE2基因位于x染色体上，而一些高血压大鼠家系的连锁分析表明，x染色体上存在一些特殊的区域甚至特殊的基因在高血压的遗传方面具有重要的作用“。”，Crackower等发现ACE2基因正好位于以上研究所提示的染色体范围内，山东大学硕士学位论文鼠类ace2基因图谱显示：ace2位于标记DXRaT9和DXRaT42之间。标记DXRaT9，DXWoxl4，DXWoxl5和DXRaT42有很高的LOD值(Logarithm—of—odds)。比较图谱

8、显示：ace2基因图谱的位置与已明确的以色列盐敏感性高血压鼠系在标记DXMghl2和DXRaT8(SS—x)之间的QTL区间有重叠。而且通过同系异基因分析发现，ace2区域位于中风易感高血压鼠系和自发性高血压鼠系QTL区间⋯’。血管紧张素2型受体也位于x染色体上，但并不恰好位于上述研究提示的区段内”’。因此，ACE2j_E可能就是大鼠基因定位研