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1、氟伐他汀对哮喘大鼠气道重建的影响及其机制王立,吴昌归,倪殿涛,陈宏谦【关键词】氟伐他汀;,支气管哮喘;,气道重建;,癌基因蛋白质p21(ras) Effectoffluvastatinonairodelinginasthmaticratsanditsmechanism 【Abstract】AIM:ToinvestigatetheeffectofhydroxymethylglutarylCoA(HMGCoA)reductaseinhibitor,fluvastatin,onairodelinginasthmaticrats.METHODS:ThemaleSpragueDal
2、ydividedinto5groupsalcontrolgroup(A),themodelgroup(B),thedexamethasonetreatedgroup(C),thefluvastatintreatedgroup(D),andthedexamethasoneandfluvastatintreatedgroup(E).Theasthmaticratmodelin.ThechangesofcollagentypeⅢ,proliferationcellnuclearantigen(PA)andP21rascontentsintheairmunohistochemistr
3、y,andtheinternalperimeterofbronchi(Pi)andtheareaofbronchialsmoothmuscle(GCoA)还原酶抑制剂氟伐他汀对大鼠哮喘模型气道重建的影响.方法：将50只SD雄性大鼠随机分为5组：空白对照组(A组),哮喘组(B组),地塞米松组(C组),氟伐他汀组(D组)及氟伐他汀与地塞米松合用组(E组).以10g/L卵白蛋白(OVA)腹腔注射致敏并长期吸入激发制备慢性哮喘模型.用免疫组织化学方法检测各组大鼠肺组织中增殖细胞核抗原（PA）,P21ras和Ⅲ型胶原的表达,采用图像分析方法测量气道壁内周长（Pi）及平滑肌面积（GCoA
4、)还原酶抑制剂，已有研究表明其对多种细胞的增殖具有抑制作用〔1〕，其中包括肺成纤维细胞〔2〕和气道平滑肌细胞〔3〕.这种作用机制可能是通过抑制P2lras(一种由ras基因表达的21KD的膜蛋白)的细胞内定位实现的〔1〕.本研究采用哮喘大鼠模型,免疫组化方法观察应用氟伐他汀对大鼠肺组织中Ⅲ型胶原沉积,增殖细胞核抗原（proliferationcellnuclearantigen,PA）,P2lras表达,以及对气道壁厚度的影响,并与地塞米松的治疗效果进行比较，旨在了解氟伐他汀对气道重建的抑制作用和这种作用与P2lras之间的相关性. 1 材料和方法 1.1材料 SD大鼠
5、50只,雄性,体质量(180±20)g,购自第四军医大学实验动物中心;卵白蛋白(ovalbumin,OVA)为美国Sigma公司产品;PA,P21ras,Ⅲ型胶原多克隆抗体(兔抗鼠)，链酶素生物素过氧化物酶复合物(SABC),生物素化的羊抗兔二抗,二氨基联苯胺(diaminobenzidine,DAB)显色液均为武汉博士德生物工程有限公司产品;氟伐他汀(商品名：来适可,北京诺华制药有限公司产品)购自第四军医大学西京医院药剂科,规格为40mg/粒;HPIAS1000彩色图像分析系统由第四军医大学西京医院病理科提供. 1.2方法 1.2.1大鼠哮喘模型的制备 按 1.2.
6、5计算机图像分析处理 1.2.5.1气道壁厚度测定 光镜下观察HE切片,找到不含软骨且平滑肌成环的完整细支气管,用HPIAS1000彩色图像分析系统测定支气管管腔的内周长(internalperimeterofbronchi，Pi)，平滑肌层面积(theareaofbronchialsmoothmuscle，C的增殖和加重气道重建〔5〕. 以氟伐他汀为代表的HMGCoA还原酶抑制剂是一类降血脂药物,近来发现其还具有抑制多种细胞增殖的功能〔6-7〕.目前的研究显示,HMGCoA还原酶抑制剂对这些细胞抑制作用均涉及P2lras相关信号通路〔1〕.在我们的研究中发现,氟伐他汀
7、应用于哮喘大鼠模型在抑制气道重建细胞增殖的同时,P21ras的表达下降,且下降的程度与PA,Ⅲ型胶原表达下降呈正相关,提示氟伐他汀抑制哮喘大鼠气道重建的作用也与P21ras受抑制有关.其可能的机制是:他汀类制剂基本结构的侧链部分与HMGCoA的结构相似,能够竞争性抑制HMGCoA还原酶的作用,进而抑制P2lras的终止序列CAAX区进行化学修饰的必须基团的合成.而P2lras作为细胞外信号调节激酶途径和磷脂酰肌醇3激酶途径的交汇点〔5〕直接影响了ASMC增殖〔8〕. 虽然氟伐他汀能够通过抑制甲羟戊酸代
