抗生素头孢唑肟丙匹酯的合成研究

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1、抗生素头孢唑肟丙匹酯的合成研究董传明张凤霞罗发新刘要武江焕峰【摘要】目的研究抗生素头孢唑肟丙匹酯的合成方法。方法以头孢唑肟酸为原料经三步反应合成头孢唑肟丙匹酯。结果目标化合物总收率41.5%，结构经1H-NMR和MS确证。结论用本法合成头孢唑肟丙匹酯，原料易得，操作简便，易于工业化生产。【关键词】头孢唑肟丙匹酯；抗生素；合成ABSTRACTObjectiveTosynthesizeceftizoximealapivoxilantibiotic.MethodCeftizoximealapivoxileasstartingmaterial.ResultsThestructureofceftiz

2、oximealapivoxilealapivoxilaybeappliedtoamassproductionscale.KEYR和MS确证。本法原料易得，操作简便，易于工业化生产。图1头孢唑肟丙匹酯(1)的合成路线2实验部分核磁共振氢谱使用BrukerAV400核磁共振仪测定，TMS为内标；质谱使用VGZAB-HS质谱仪测定。2.17-〔〔(Z)-2-〔〔〔(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基〕氨基〕-4-噻唑基〕-2-甲氧亚氨基乙酰〕氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸(2)的合成将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.1g，0.058mol)，Boc保护L-丙氨酸(1

3、3.2g，0.07mol)和4-二甲氨基吡啶(0.3g，0.0029mol)加入-5℃N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中，保持该温度搅拌2h后，加入头孢唑肟酸(20g，0.052mol)，搅拌反应3h。将反应液倒入冷水(1L)中，用2mol/LHCl调pH至2～3，用乙酸乙酯(450ml×3)萃取，用3%柠檬酸水溶液(200ml×2)和水(200ml×2)洗涤乙酸乙酯溶液，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏浓缩至200ml，倒入石油醚中，过滤，滤饼干燥后得到类白色固体2(14.1g，48.7%)。MS：m/z=555。1H-NMR(DMSOd-6)δ：1.26(d，J=6.8Hz，3H)

4、，1.38(s，9H)，3.50～3.66(m，2H)，3.89(s，3H)，4.19～4.21(m，1H)，5.11(d，J=4.8Hz，1H)，5.85(d×d，J=4.8Hz，8.4Hz，1H)，6.47(d×d，J=2.4Hz，6.4Hz，1H)，6.81(br，1H)，7.19(d，J=6.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，9.70(d，J=8.4Hz，1H)，12.54(br，1H)。2.27-〔〔(Z)-2-〔〔〔(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-1-氧代丙基〕氨基〕-4-噻唑基〕-2-甲氧亚氨基乙酰〕氨基〕-3-头孢烯-4-羧酸(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯(3)

5、的合成2(15g，0.027mol)和二环己胺(8ml，0.041mol)加入-5℃N，N-二甲基甲酰胺(120ml)中，搅拌下在30min内滴加特戊酸碘甲酯(13.1g，0.054mol)，保持-5℃搅拌1.5h。向反应瓶中加入乙酸乙酯(240ml)，过滤，滤液用5%碳酸氢钠水溶液(120ml)洗涤，再用饱和氯化钠水溶液(120ml×2)洗涤。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥除水后，蒸馏浓缩至80ml，倒入异丙醚中，过滤，滤饼干燥后得到淡黄色固体3(16.5g，91.5%)。MS：m/z=669。1H-NMR(CDCl3)δ：1.22～1.24(m，12H)，1.44(s，9H)，3.43～

6、3.68(m，2H)，4.03(s，3H)，4.53～4.56(m，1H)，5.10(d，J=4.8Hz，1H)，5.88(d，J=6.4Hz，1H)，5.94(d，J=6.4Hz，1H)，6.01(d×d，J=4.8Hz，8.4Hz，1H)，6.66(d×d，J=2.4Hz，6.4Hz，1H)，7.26(br，1H)，7.28(s，1H)，8.07(d，J=8.4Hz，1H)，11.03(br，1H)。2.3头孢唑肟丙匹酯(1)的合成甲酸(100ml)冷却到8℃，加入3(15g，0.022mol)，搅拌10min后，加入4mol/L盐酸-异丙醇溶液(20ml)，保持0～5℃搅拌1h。将反

7、应液倒入乙醚(500ml)中，过滤。滤饼用适量甲醇溶解后，倒入异丙醚中，过滤，滤饼干燥后得到1(12.6g，93%)。MS：m/z=569。1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(s，9H)，1.48(d，J=7.2Hz，3H)，3.56～3.67(m，2H)，3.90(s，3H)，4.06～4.11(m，1H)，5.16(d，J=4.8Hz，1H)，5.80(d，J=6.0Hz，1H)，5.89～5.92(m，2H)，