头孢克肟侧链酸活性硫酯的合成研究

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1、青岛科技大学硕士学位论文头孢克肟侧链酸活性硫酯的合成研究姓名：赵海峰申请学位级别：硕士专业：化学工艺指导教师：殷树梅20040420头孢克肟侧链酸活性硫酯的合成研究摘要头孢克肟是一种口服头孢类抗菌药物，2一(2一氨一4一噻唑基)一2_[[(Z)一(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]一乙酸一2一苯并噻唑硫酯是合成头孢克肟的一个关键中间体，作者对其合成的路线和工艺作了研究。本文采用一条改进合成路线：以双乙烯酮为原料，经过溴化、烯丙醇酯化、肟化、环合、与溴乙酸叔丁酯、水解、硫酯化等七步反应，合成目标产物。对各步反应的诸多影响因素进行了研究。结果发现

2、：溴化反应温度为一23～一20。C，反应时间为2h；烯丙醇酯化温度一10～一5℃，酯化时间为1．5h：肟化温度O～5℃，肟化时间为12h；环合温度0～5℃，环合时间为7．5h：反应物配比n(溴)：n(烯丙醇)：n(肟化剂)：n(硫脲)：n(双乙烯酮)=1．05：1．1：1．5：0．9：1(摩尔比)，肟化、环合反应以乙醇为溶剂，环合溶液pH>7，通过优化条件，使前四步反应的总收率为55．4％，超出文献收率15％。在与溴乙酸叔丁酯的反应中，以丙酮为溶剂，反应温度为35～37℃，反应时间为6h，n(环合产品)：n(溴乙酸叔丁酯)：n(碳酸

3、钾)=l：1．14：1．834(摩尔比)，合成得到(Z)一2一氨基一d一[[2一(叔丁氧基)一2一氧代乙氧基]亚氨基]--4--噻唑乙酸烯丙醇酯，收率为91．3％，高出文献收率25．8％。在水解反应中，以醋酸钯为催化剂，反应温度在25～284C，反应时间为6h，反应物配比为n(亚磷酸三乙酯)：n(异辛酸钠)：n(醋酸钯)：n(水解前产物)=O．072：1．68：0．009(摩尔比)时，收率可以达到89．8％，高出文献收率2．896。在硫酯化反应中，反应温度一5～0℃，反应时间为滴加亚磷酸三乙酯6h，反应物配比为n(N一甲基吗啉)：n

4、(2，2-双硫双苯并噻唑)：n(亚磷酸三乙酯)：n(酸)=2．54：l_3：1．74：1(摩尔比)，反应收率为68．2％。通过优化工艺，得出最佳的收率，七步总收率为30．98％。产物分别用HPLC、IR、1HNMR、熔点等方法定性。本研究为该中间体的工业化生产提供技术依据。关键词：头孢克肟头孢克肟侧链酸活性硫酯的合成合成工艺合成路线影响因素StudyonSynthesisofZ-2-f2。amino一4一thiazolyl)-2—1(2一(t-tuboxyearbonyl)methoy)imino]aceticacid2-benzt

5、hiazolylthioesterABASTRCTCefiximeisanovelmemberofthepartlysyntheticcephalosporins，ofwhichZ一2一(2一amino-4·thiazolyl)-2-【(2一(t-tuboxycarbonyl)methoy)imino]aceticacid2-benz．thiazolylthioesteriskeyintermediate．Inthispaper,theauthormadeadceperinvestigationintoitssynthesis．‘T

6、hisPaperdescribesanimprovede衢cientprocess．Startingasdiketene，tIleobjectiveiSsynthesizedaftersevenprocedures：bromination、esterificationofallylalcohol、oximation、cyclocondensation、reactionwit}lt-butylbromoacetate、hydrolyzation、esterificationofthio-alcoh01．Atierhavinginves

7、tigatingalltheinfluentfactorsofeachreaction．theanthorobtainedsomeresults：Thebromminationcouldbecarriedoutat一23to一20℃for2hours；theesterificationofallylalcoholcouldbeheldat—10to一5℃for1．5hours；Theoximationcould捷atOto5℃for12hours；也ecyclocondensationmaybeat0to5℃for7．5hoursi

8、nthepresenceofethanol；SOobtainedallyl2一佗一amino．4．thiazolyl)。2．hydroxyimino．acetatein55．4％yield、WhichiSl5％higherthallt