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1、头孢哇肟酯的合成研宄作者:周晓靓李美佳王荣先【摘要】头孢唑肟酯是头孢唑肟的前体药,口服后能够表现出更理想的胃肠吸收,本文以头孢唑肟钠为原料,从制备特戊酸碘甲酯开始,经酯化反应后简单处理,直接制得纯度较好的头孢唑肟酯,本制备方法简便,适于工业化生产。【关键词】头孢唑肟酯;化学合成;特戊酸碘甲酯ABSTRACTCeftizrodrugofceftizoximation.Inthisexperidiumwasreactedwithundertheoptimizedcmepivoxilwithsatistained.Themethodistandcouldbescaleduoximepiv
2、oxilisthepewithoraladministrment,ceftizoximesoiodomethylpivalateondition.Ceftizoxifactorypuritywasobsimpleandconvenienptoindustrialproductionofceftizoximepivoxil.KEYWORDSCeftizoximepivoxil;Chemicalsynthesis;Iodomethylpivalate头孢唑肟酯是将口服不易吸收的头孢唑肟(CZX)制成C4羧基的酯,口服后在消化道经非特异性酯酶水解释放头孢唑肟而呈现抗菌作用。研究表明[1]
3、,各种酯基中,特戊酸甲酯(pivoxil)在口服后的胃肠吸收更加理想,是目前第三代头孢菌素4位修饰最常用的酯。将头孢唑肟酯7位侧链的氨噻肟酸上的2位的游离氨基与丙氨酸修饰可以制成双功能前药头孢唑肟丙匹酯(CZX-AP),该药目前在日本已经处于III期临床阶段,具有很好的开发前景。头孢唑肟酯可由头孢唑肟或其碱金属盐、有机胺盐与特戊酸碘(氯)甲酯缩合制得,文献报道[2〜4]的后处理方法为柱层析方法,成本高,不利于工业化大生产。作者以头孢唑肟钠为原料,与特戊酸碘甲酯缩合后,不需柱层析,直接用溶剂沉淀即得到符合标准的无定形产物。本方法具有操作简便、安全、适用于工业化生产优点。1合成方法的选
4、择综合文献,合成方法见图1。1头孢唑肟酯的文献合成方法在试验中,我们发现缩合过程中使用的特戊酸氯甲酯性质比较稳定,但是反应活性不高。特戊酸碘甲酯是无色透明液体,反应活性较高,但是非常不稳定,在空气中或见光都会被氧化分解出碘元素,降低缩合效率,反应中一般采用新鲜制备的特戊酸碘甲酯,如果颜色变深,可以甲苯提取后,用亚硫酸氢钠溶液洗涤后,减压蒸馏即可得到合格产品。文献中报道[5〜7]反应中使用的缚酸剂为碱金属碳酸盐或1,8-二氮杂二环(5,4,0)H•■—烯-7(DBU)等,经过试验对比发现,使用K2C03可以迗到与DBU相当的收率而且价格低廉,便于工业化。2实验部分核磁共振氢谱用Var
5、ianMercuryVx-300核磁共振仪测定,TMS为内标。MAGNA-560FT-IR红外分析仪,高效液相色谱仪(SSI),配ODS柱(X250mm),流动相为乙腈:水(70:20),流速为/min,检测波长235nm。特戊酸碘甲酯的合成[8]将碘化钠15g()和三氧杂环己烷3g()溶于125ml乙腈中在室温搅拌下加入特戊酸氯甲酯0,30min内加完,加入过程中有白色氯化钠固体析出。混合物在室温避光反应12〜18h后,用5%亚硫酸氢纳溶液,蒸馏水轶洗。甲苯层干燥后浓缩后减压蒸出产品(48〜50°C/3mmHg)。头孢唑肟游离酸的合成称取头孢唑肟钠0,溶解于20ml水中,冰水搅拌
6、下滴入/LHC1酸化,调节pH至,将析出的白色沉淀滤出,乙酸乙酯洗涤后,真空干燥器中干燥过夜,得到游离酸(92%)。头孢唑肟酯的制备250ml三口瓶中加入头孢唑肟钠,无水碳酸钾,混悬于23ml干燥的DMF(二甲基甲酰胺),降温至-15°C〜-20°C,N2保护下,滴入特戊酸碘甲酯,避光状态下保持上述低温继续反应,TLC监测反应进程。Rf=[乙酸乙酯:环己烷(3:1)]。反应结束后,反应液倾入200ml冷水中,玻棒研磨成固体,滤出后真空干燥得到类白色固体(77%),HPLC含量83%。进一步纯化将粗品溶解于15ml乙酸乙酯中,再滴入100ml异丙醚中,析出白色沉淀滤出干燥既得精品,纯
7、度94%(HPLC面积归一法),mpl30〜132°C。lH-NMR(DMSO-d6):6(9H,s),〜(2H,m),(3H,s),(1H,d,J=),〜(3H,m),〜(1H,m),(1H,s),(2H,brs),(1H,d,J=)o元素分析计算值:C19H23N507S2,C,H,N;实测值:CH,No3结果和讨论(1)反应原料头孢唑肟游离酸在有机溶剂中溶解度不好,根据比较,DMF及二氧六环的混合溶剂(5:3)效果要优于单一溶剂。(2)在不同时间(、、和)对酯化