头孢唑肟钠的合成论文.doc

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1、头孢唑肟钠的合成论文【摘要】简化头孢唑肟钠的合成路线。方法以7氨基3去甲基3头孢烷酸为原料,与2(2氨基4噻唑基)2甲氧亚胺乙酰苯并噻唑硫酯反应制得头孢唑肟酸,再与异辛酸钠反应制得头孢唑肟钠。结果与结论所制得的产品质量好,产率达874%。本方法操作简便,适于工业化生产。【关键词】头孢唑肟钠;合成;7氨基3去甲基3头孢烷酸Abstract:Ceftizoximewaspreparedthroughthereactionof7amino3cephem4carboxylicacidwith2(2aminothia

2、zol4yl)2(Z)methoxyiminoaceticacidSbenzthiazolylthioester,followedbythereactionwithsodium2ethylhexanoate.Theyieldwas87.4%.Thesynthesisissimpleandsuitableforindustrialproductionofceftizoximesodium..Keywords:ceftizoximesodium;synthesis;7amino3nor3cephem4carboxylicacid头孢唑

3、肟钠(ceftizoximesodium)是由日本腾泽药品工业公司开发,并于1982年首先在日本上市,商品名为ceftizox。本品属第三代头孢菌素抗生素,具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点[1~2],临床上广泛用于治疗各种中、重度感染。有关头孢唑肟钠的合成,文献[3]报道了2条合成路线。第1条是以7苯乙酰氨基3头孢菌素4羧酸对甲氧苄酯为原料,在C7位侧链引入2顺甲氧亚氨基2(2甲酰氨基)噻唑乙酸,之后脱去C4位引入侧链的保护基团,得到头孢唑肟酸,再与成盐剂制得头孢唑肟钠,此路线多次脱去保护基团,延长了反应步骤,增加了操作程

4、序及生产成本。第2条是以7氨基3去甲基3头孢烷酸(7ANCA)为原料与氨噻肟乙酸直接缩合得头孢唑肟酸再成盐,此路线副反应较多,所得产物需经柱层析纯化。3结合国内实际情况,本文对第2条路线进行改进,以7ANCA为原料,与2(2氨基4噻唑基)2甲氧亚胺乙酰苯并噻唑硫酯(AE活性酯)缩合制得头孢唑肟酸,再与成盐剂反应得头孢唑肟钠。合成路线见图1。1实验部分1.1主要试剂和仪器7氨基3去甲基3头孢烷酸(7ANCA,浙江台州新星制药厂),2(2氨基4噻唑基)2甲氧亚胺乙酰苯并噻唑硫酯(AE活性酯,山东沂源制药

5、厂,HPLC法纯度99.7%),其他试剂为工业品。Brucker400核磁共振仪,Agilent1100高效液相色谱仪。1.2头孢唑肟酸的合成[4~5]取7ANCA10g(0.050mol)加入二氯甲烷160mL中,搅拌成混悬液,室温下滴加三乙胺14mL(0100mol),滴毕,搅拌10min,将AE活性酯1936g(0.050mol)加至上述溶液中,在25~30℃反应5h。反应毕,用200mL×2水提取,合并水相,滤过,将水溶液调pH至5.5,加入活性炭0.2g,室温脱色30min,滤过,水洗滤饼,合并滤液,用2mol/L盐酸将滤液pH调至2.0,析

6、出淡黄色固体,滤过,用二氯甲烷(30mL×3)洗滤饼,真空干燥,得头孢唑肟酸17.3g,收率90.3%,HPLC归一化法纯度99%以上。图1头孢唑肟钠的合成路线(略)Fig.1Synthesisofceftizoximesodium1HNMR(DMSOd6)δ:3.34~3.66(2H,m),3.84(3H,s),5.09(1H,d,J=4.8Hz),5.81(1H,dd,J=4.8Hz,8.4Hz),6.47~6.49(1H,m),6.73(1H,s),7.23(2H,s),9.61(1H,d,J=8.4Hz),数据与文献[3]一致。1.3头孢唑肟钠的

7、合成取10g(0.026mol)头孢唑肟酸溶于20mL去离子水中,搅拌成混悬液,在5℃下滴加三乙胺4.1mL(0.029mol),搅拌溶解,加入活性炭0.2g,脱色30min,滤过,少量水洗滤饼,合并有机层,5℃下滴加异辛酸钠6g(0.036mol)与乙醇10mL形成的溶液,加毕,搅拌40min,缓慢滴加乙醇100mL,析出类白色固体,搅拌2h,滤过,30℃真空干燥4h,得类白色粉末9.2g,收率87.4%(文献[3]收率842%),HPLC归一化法纯度99%以上。1HNMR(DMSOd6)δ:3.35(2H,m),3.47(3H,s),4.95(1H

8、,d,J=3.9Hz),5.62(1H,dd,J=3