头孢唑肟酯的合成研究

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时间:2018-11-24

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1、头孢唑肟酯的合成研究周晓靓李美佳王荣先【摘要】头孢唑肟酯是头孢唑肟的前体药,口服后能够表现出更理想的胃肠吸收,本文以头孢唑肟钠为原料,从制备特戊酸碘甲酯开始,经酯化反应后简单处理,直接制得纯度较好的头孢唑肟酯,本制备方法简便,适于工业化生产。【关键词】头孢唑肟酯;化学合成;特戊酸碘甲酯ABSTRACTCeftizoximepivoxilistheprodrugofceftizoximeinistration.Inthisexperiment,ceftizoximesodiumethylpivalateundertheoptimizedcon

2、dition.Ceftizoximepivoxilethodissimpleandconvenientandcouldbescaleduptoindustrialproductionofceftizoximepivoxil.KEYercuryVx-300核磁共振仪测定,TMS为内标。MAGNA-560FT-IR红外分析仪,高效液相色谱仪(SSI),配ODS柱(4.5mm×250mm),流动相为乙腈∶水(70∶20),流速为1.0ml/min,检测波长235nm。2.1特戊酸碘甲酯的合成〔8〕将碘化钠15g(0.1mol)和三氧杂环己烷3g(

3、0.03mol)溶于125ml乙腈中,在室温搅拌下加入特戊酸氯甲酯14.3g(0.095mol),30min内加完,加入过程中有白色氯化钠固体析出。混合物在室温避光反应12~18h后,用5%亚硫酸氢钠溶液,蒸馏水轶洗。甲苯层干燥后浓缩后减压蒸出产品19.5g(48~50℃/3mmHg)。2.2头孢唑肟游离酸的合成称取头孢唑肟钠5.0g(12.3mmol),溶解于20ml水中,冰水搅拌下滴入25ml0.5mol/LHCl酸化,调节pH至2.0,将析出的白色沉淀滤出,乙酸乙酯洗涤后,真空干燥器中干燥过夜,得到游离酸4.34g(92%)。2.3头

4、孢唑肟酯的制备250ml三口瓶中加入头孢唑肟钠4.6g,无水碳酸钾3.2g,混悬于23ml干燥的DMF(二甲基甲酰胺),降温至-15℃~-20℃,N2保护下,滴入特戊酸碘甲酯3.9g,避光状态下保持上述低温继续反应,TLC监测反应进程。Rf=0.41〔乙酸乙酯∶环己烷(3∶1)〕。反应结束后,反应液倾入200ml冷水中,玻棒研磨成固体,滤出后真空干燥得到类白色固体4.3g(77%),HPLC含量83%。进一步纯化将粗品溶解于15ml乙酸乙酯中,再滴入100ml异丙醚中,析出白色沉淀滤出干燥既得精品,纯度94%(HPLC面积归一法),mp13

5、0~132℃。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.14(9H,s),3.607~3.651(2H,m),3.833(3H,s),5.131,5.148(1H,d,J=5.0Hz),5.788~5.925(3H,m),6.598~6.628(1H,m),6.733(1H,s),7.211(2H,brs),9.602,9.629(1H,d,J=9.0Hz)。元素分析计算值:C19H23N5O7S2,C46.06,H4.66,N14.07;实测值:C46.49,H5.08,N14.27。3结果和讨论(1)反应原料头孢唑肟游离酸在有机溶剂中溶解度

6、不好,根据比较,DMF及二氧六环的混合溶剂(5∶3)效果要优于单一溶剂。(2)在不同时间(1.0、1.5、2.0和3.0h)对酯化反应进行TLC监测,结果表明,反应1.0时出现副产物(Rf=4.4),3.0h时反应达到平衡点,但是副产物的比例比较高,综合这两点,反应2.0h可以达到较好的收率。(3)反应结束的后处理中,文献报道的方法一般为加水终止反应,用乙酸乙酯或二氯甲烷等溶剂提取,将提取后的溶剂干燥浓缩得到油状物粗品,柱层析进行纯化,得到的精品,但是产品损失比较大,很难用于工业化生产。经过实验我们发现,反应结束后加水并不能完全终止反应,在

7、提取后的干燥过程中,特戊酸碘甲酯会被提取到有机相中继续和原料反应,生成副产物,导致产品纯度低。经过实验,我们采取反应结束后将反应液倾入大量水中,等固体完全析出后抽滤,得到白色固体真空干燥,粗品纯度可到80%以上。进一步纯化含量可达90%以上,满足头孢菌素原料药的要求,克分子收率达到70%以上。该处理方法简单,价廉,适合于工业化大生产。【

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