资源描述：
《头孢唑肟钠的合成工艺研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、头抱卩坐月亏钠的合成工艺研究李明杰朱全明张诚刘明霞（山东罗欣药业股份有限公司276017）【摘要】对头泡哇月亏钠的合成工艺进行了研究，以7■氨基・3■去甲基■头泡烷酸（7-ANCA）为原料，与2・（2■氨基・4・曝卩坐基）・2■甲氧亚胺■乙酰•苯并曝哇硫酯（AE活性酯）反应制得头泡卩坐月亏酸，再与无水碳酸钠反应制得头泡卩坐肪钠。所得产品质量好，产率达85.8%0本方法操作简便易行，适于工业化生产。【关键词】头孑包哇月亏钠合成7■氨基・3■去甲基・3■头砲烷酸【中图分类号】R94【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）35-0075-02头孑包哇月亏钠（ceftiz
2、oximesodium）是由日木腾泽药品工业公司开发，并于1982年首先在日木上市，商品名为Ceftizoxo木品属第三代头泡菌素抗生素，具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点［1〜2］,临床用于治疗对敏感菌所致的败血症、呼吸系统感染、泌尿及牛殖系统感染等疾病。［3〜8］有关头也哇月亏酸的合成，目前主要有酰氯法、活性酯法及二环己基碳二亚胺（DCC）直接脱水等方法［3〜8］。酰氯法在反应过程中要用到氯化试剂，不仅反应条件要求苛刻，而＞1.收率低，副产物对环境产生污染。氨曝胯活性酯法的反应路线长，副反应较多，所得产物需经柱层析纯化。DCC直接脱水法反应侧链氨基需保护，使反应收
3、率较低，且后处理麻烦，不适宜工业化牛产。在AE活性酯法中,7-ANCA与AE活性酯一步反应成头抱卩坐月亏酸，反应条件温和，操作简便，适合工业化牛产。在头泡卩坐月亏钠的制备方法中，用到的碱主要有氢氧化钠，碳酸钠，异辛酸钠，乙酸钠等。结合国内实际情况，木文对头砲卩坐月亏钠的合成工艺进行了硏究。合成路线如图1：以7•氨基・3■去甲基・3■头抱烷酸（7-ANCA）为原料，与2・（2■氨基4曝哇基）2甲氧亚胺■乙酰■苯并嘍卩坐硫酯（AE活性酯）反应制得头抱哇月亏酸，再与无水碳酸钠反应制得头孑包哇月亏钠。此路线反应条件温和，操作简便易行，适于工业化生产。图1头孑包畔月亏钠的合成路线Fig.lS
4、ynthesisofceftizoximesodium1实验部分1.1主要试剂和仪器7■氨基■去甲基・3■头泡烷酸(7-ANCA＞江台州新星制药厂)，2-(2■氨基4噬卩坐基)2甲氧亚胺■乙酰■苯并噬畔硫酯(AE活性酯，山东沂源制药厂，HPLC法纯度99.7%),其他试剂为工业品。Agilent1200高效液相色谱仪。1.2头抱畔月亏酸的合成[3〜11]取7-ANCA20g(0.100mol)加入二氯甲烷150mL和30mL异丙醇混合液中，搅拌成混悬液，室温下滴加三乙胺25mL(0.200mol),滴毕,搅拌10min,将AE活性酯38.72g(0.100mol)加至上述溶液中，2
5、5〜30°C反应至终点。反应毕，用300mL×2水提取，合并水相，用2mol/L盐酸调pH至5.5,加入活性炭1.0g,室温脱色30min后过滤，水洗滤饼，合并滤液，用2mol/L盐酸将滤液pH调至2.0,析出淡黃色固体，过滤，二氯甲烷(30mL×3)洗滤饼，45°C真空干燥4h,得头抱卩坐月亏酸34.6g,收率90.3%,HPLC归一化法纯度99%以上。1.3头抱畔月亏钠的合成[3〜11]取20g(0.052mol)头孑包卩坐月亏酸溶于40mL去离子水中，搅拌成混悬液，在5〜10°C下分批次加入3.0g无水碳酸钠，搅拌至完全溶解，pH值为7.0〜7.5。加
6、入活性炭0.2g,脱色30min后抽滤，少量水洗滤饼，合并水相。10〜15°C,搅拌下向溶液中缓慢滴加600mL无水乙醇，约1.5h加毕。然后，养晶30min后降温到0~5°C,养晶lh。过滤，无水乙醇60mL×2次洗涤滤饼，抽干后，45°C真空干燥3h,得类白色头泡畔厉钠粉末20.1g,收率95.3%,HPLC归一化法纯度99%以上，产品质量符合《中国药典》2010版二部标准规定。2结果与讨论2.1C7位缩合方法的选择文献［3〜12］报道的C7位缩合方法有酰氯法、活性酯法及二环己基碳二亚胺(DCC)直接脱水等方法。酰氯法要求无水操作，口需要在低温下进行，不适宜工业化生
7、产；采用DCC做缩合剂卩寸，侧链氨基需保护。综合以上方法，本文采用活性酯法，工艺简单，反应条件温和，所得产物杂质少，产率高。2.2成盐剂的选择据文献报道［3〜12］,合成头砲呻月亏钠所选用的盐有异辛酸钠，乙酸钠和氢氧化钠等。氢氧化钠碱性太强易使β・内酰胺环断裂开环，使产品的纯度降低。异辛酸钠和乙酸钠作为成盐剂时，头抱卩坐胯酸溶解过程中需要使用三乙胺在强碱性条件使产品的质量降低。后过量的碳酸氢钠难除去，本文采用无水碳酸钠作为成盐剂，水溶液呈中性，有利于稳定产品
