氨噻肟酸和ae活性酯合成方案

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1、氨噻肟酸和AE-活性酯的合成氨噻肟酸化学名称：(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺基乙酸分子式：C6H7N3O3S分子量：201.20英文名称为：(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceticacidCAS：65872-41-5；化学结构式：氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，主要用于合成高效抗生素类药物第三代头孢菌素，是合成AE-活性酯的主要原料之一。无水氨噻肟酸为白色或类白色的针状结晶，熔点在182～184℃，水溶性为0.6g/100ml(20℃)；含水氨噻肟酸也为白色或类白色的结晶粉末，熔点为167～170℃，在多

2、数有机溶剂中不溶，可溶于热水、强碱、强酸溶液中，高温分解并放出硫化氢气体。有刺激性，刺激眼睛和呼吸道和皮肤，应避免接触皮肤，避免接触眼睛。名称外观含量/%纯度/%水分/%熔点/℃灼烧残渣/%指标白色结晶或类白色粉末99.0099.000.301800.3目前国内相当一部分企业将氨噻肟酸转化合成AE-活性酯出售，目前使用氨噻肟酸的头孢类抗生素已经超过了10种，每年国内的产量超过400吨，使用氨噻肟酸的头孢类药物主要品种有头孢泊肪、头孢氨唾醚醋、头孢唾肪、头孢吡肪、头孢地秦、头孢哩南、头孢唆肪哇、唾二哇头孢菌素、头孢特伦、头孢克肪、头孢三嗓、氨唾磺哇头孢菌素、头孢唾林、哒臻头孢菌素头

3、孢匹罗等。直接使用氨噻肟酸合成的产品有AE-活性酯、盐酸头孢吡肟一水合物Z-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰氯盐酸盐、头孢噻肟、头孢唑肟钠等。氨噻肟酸最早是由AlfredHuwiler和LeanderTenud在1985年用4-氯乙酰乙酸乙酯经过肟化、环合、甲基化生成氨噻肟酸乙酯，然后皂化水解获得。我国在上世纪80年代初期开始研制氨噻肟酸，最早开始生产氨噻肟酸的厂家是浙江黄岩永宁制药，当时氨噻肟酸的市场价格高达60余万/吨。此后，又有横店得邦、石家庄三通工贸公司等单位开发氨噻肟酸产品。当时的工艺相对比较繁琐，原料成本在20万/吨左右，但是市场的需求量只有3～5吨左

4、右。随着市场的不断扩大，技术也在不断提高。原来工艺是每进行一步反应，都需要将产物蒸馏提纯，不但造成工艺路线时间长，而且反应收率降低，通过改用一种溶剂进行全部反应，逐渐使成本降低到15万左右，产品的价格也降低到30万/吨以内。目前国内一般是将双乙烯酮水解成乙酰乙酸乙酯，再经过肟化、醚化、环合、水解等步骤制备氨噻肟酸系列产品，国外一般是由双乙烯酮直接与液溴或液氯反应，制备成4-溴丁酰衍生物或4-氯丁酰氯衍生物，再继续进行反应，最终制备出氨噻肟酸系列产品。国外工艺比国内现有工艺减少了使用乙醇酯化和最后水解的步骤，缩短了反应路线，降低了产品成本，提高了收率。目前我国氨噻肟酸的产量已经接近

5、2000吨，大多数使用乙酰乙酸乙酯为起始原料，山东金城医药工业公司建立双乙烯酮生产线，应是为AE活性酯的生产配套，使用双乙烯酮与液溴或液氯直接反应制备4-卤代的丁酸衍生物，进而生产氨噻肟酸系列产品，如氨噻肟酸、头孢克肟侧链酸、头孢他啶侧链酸，将使这些产品的成本有较大程度的降低，将使这些产品的市场发生巨大的变化。氨噻肟酸常用的合成方法：1）乙酰乙酸乙酯单步法；2）乙酰乙酸甲酯法、3）4-氯乙酰乙酸乙酯法、4）双乙烯酮法。1）乙酰乙酸乙酯单步法目前国内主要采用乙酰乙酸乙酯单步法生产氨噻肟酸。以乙酰乙酸乙酯为原料，经过肟化、甲基化、卤化、环合和水解五步反应合成氨噻肟酸。该工艺较为成熟，

6、属于单步法反应。①肟化反应以乙酰乙酸乙酯、亚硝酸乙酯气体为原料在5～8℃常压条件下搅拌反应，制得中间体2-羟肟乙酰乙酸乙酯，亚硝酸乙酯气体由亚硝酸钠和稀硫酸、乙醇制备，其反应方程式如下：亚硝酸乙酯为气体形式，反应温度不可太高，否则损失严重，通常在室温下反应。亚硝化反应温度对反应速率影响较大，当反应温度太低时反应速度太慢且亚硝化反应不完全，未反应的乙酰乙酸乙酯原料经下步溴化、环合后有副产物产生。其反应方程式如下：②甲基化反应在制得的2-羟肟乙酰乙酸乙酯容器中加入硫酸二甲酯，搅拌下反应，然后用乙酸乙酯抽提，酯层水洗，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，加入氯仿结晶，正己烷重结晶，得2-甲氧亚

7、胺乙酰乙酸乙酯。其反应式如下：③溴化反应2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯用溴素进行溴化得到4-溴-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯,反应中有大量的溴化氢气体生成，溴化氢的存在影响反应的顺利进行，采用抽气的方法除去溴化氢，以使溴化反应完全，反应后向反应液中通入空气除去剩余的溴化氢气体，以免影响下步环合反应。（亦可用硫酰氯进行氯化，成本较低，但下一步环化收率较低）④环合反应由上步粗品4-溴-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯与硫脲缩合生成取代异硫脲中间体，再经脱水、环合，用碳酸钠调节pH值，析出沉淀，抽滤、洗