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1、第35卷第1期江苏化工Vol.35No.12007年2月JiangsuChemicalIndustryFeb.2007研究与开发AE-活性酯的合成3葛洪玉,马卫兴,许兴友(淮海工学院化学工程系,江苏连云港222005)摘要:研究了AE-活性酯的合成工艺。以乙酰乙酸乙酯为原料,以乙醇和四氢呋喃的混合溶液做溶剂,亚硝酸乙酯作为肟化剂,采用连续投料方式,一个单元操作内完成溴化、肟化、环合和甲基化反应制得氨噻肟酸乙酯,在NaOH的乙醇水溶液中于50℃水解后再与促进剂DM缩合得到目标化合物AE-活性酯,总收率为52.3%,质量分数为98.8%。合成工艺不仅
2、缩短了反应时间,将总收率提高12%,同时提高了溶济回收率,减少了环境污染。关键词:AE-活性酯;氨噻肟酸乙酯;乙酰乙酸乙酯;合成中图分类号:TQ252.5文献标识码:A文章编号:1002-1116(2007)01-0032-03AE-活性酯又名氨噻肟活性硫酯,巯基杂环活性酯(3),经水解得到氨噻肟酸(4),继而(4)与促进剂酯,化学名为2-(2-氨基噻唑-4-基)-(顺式)-DM(双-2-巯基苯并噻唑)缩合而得到目标产物2-甲氧亚胺乙酰硫代苯并噻唑,是制造头孢噻肟、头(1),同时对文献的工艺进行适当的改进,缩短了工艺孢三嗪、头孢他美(酯)和头孢地
3、嗪等头孢类抗生素的步骤,降低了成本,总收率为52.3%(以乙酰乙酸乙酯[1-4]重要原料,氨噻肟酸与头孢类抗生素母核(7-计)。具体的合成路线为:ACA,7-ADCA等)的7位氨基连结已成为头孢类抗生素的经典结构,由于氨噻肟酸的活性较低,与母核直接反应条件苛刻,同时存在有其他基团的保护和脱保护。因此将之转化为活性较高的活性酯,这样可在较温和的条件下与母核进行反应,降低了对生产条件的要求,便于工业化生产,同时也降低了生产成本。对于目标化合物的合成,文献[5]以双乙烯酮为原料,但双乙烯酮化学性质不稳定,放置易聚合并引起爆炸;同时反应时间长,温度要求苛
4、刻,不易于工业化生产。文献[6-8]以乙酰乙酸乙酯(甲酯)及其衍生物为起始原料,经卤化、肟化、环合、水解和缩合等工艺制备,但均存在单元操作复杂,工艺路线长,每步多采用溶剂萃取,再经干燥、蒸发溶剂等繁杂操作,不利于生产应用;同时有些原料和衍生物还不易制备。国内已有AE-活性酯生产方面的报道,但没有具体的合成工艺方面1实验的报道。我们在结合文献[6-10]的基础上,以乙酰乙1.1主要仪器与试剂酸乙酯为原料,经“一锅煮”的工艺先合成氨噻肟酸乙LC-10AVP型高效液相色谱仪(日本);Perkin-3收稿日期:2006-10-03基金资助:江苏省高校高新
5、技术产业发展项目(JHB05-50);江苏省高校自然科学研究计划资助项目(05KJB15003);淮海工学院自然科学研究基金资助项目(Z2004026)。作者简介:葛洪玉(1971—),男,江苏淮安人,硕士,高级实验师,主要从事化学实验及研究工作。E-mail:ghy-5432a@e172.com。第35卷第1期葛洪玉等:AE-活性酯的合成33Elmer2400series型元素分析仪(美国);BrukerDRX3002结果与讨论核磁共振仪(德国);WPS-1B型数字熔点仪(上海)。亚硝酸乙酯:自制,按文献[10]制备;促进剂DM2.1肟化剂的选
6、择(工业级,m.p.≥165℃):沈阳东北助剂化工有限公对于肟化剂,文献中常采用亚硝酸钠加酸(硫酸,司。其余试剂皆为市售分析纯或化学纯。盐酸)进行肟化反应,这样就要采用水(或水与其他试1.2实验操作剂形成的混合溶剂)作为反应介质,水的存在使反应生1.2.1氨噻肟酸乙酯(3)的制备成的HBr很容易被氧化,同时反应完成后还要进行有500mL的四口瓶中加入乙酰乙酸乙酯65g(0.5机相萃取和干燥等操作,不利于产品的工业化生产。本文采用乙醇和THF的混合溶剂作为反应介质,减少mol)、乙醇100mL和四氢呋喃(THF)50mL,搅拌冷却了溶剂用量,在反应
7、中选用的肟化剂为亚硝酸乙酯(室至-5～0℃滴加溴的乙醇溶液(Br280g+乙醇100温下为气体),这样可使体系中酸性物质大为减少,防mL),同时通N2带走生成的HBr气体,滴加完毕后继止了溴离子的氧化。同时过量的肟化剂很容易除去,续搅拌至体系无色,停止通N2。在5～10℃将制备的不影响下一步的反应进行。故本文选择以乙醇和THF亚硝酸乙酯气体(0.6mol)通入反应体系中,维持温度的混合溶剂作为反应介质,以亚硝酸乙酯作为反应的在10℃左右搅拌反应20h,反应完成后通N2带走未肟化剂。反应的肟化剂,升至室温,加入硫脲38g搅拌过夜,再2.2温度对氨噻
8、肟酸乙酯合成的影响加入粉末状Na2CO315g,四丁基溴化铵0.2g和本文采用“一锅煮”的工艺在同一个反应体系中(CH3)2SO422g
