试析头孢他啶侧链酸及其活性硫酯的合成研究

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1、北京化工大学硕士学位论文头孢他啶侧链酸及其活性硫酯的合成研究姓名：王玉环申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：张鹏远20040214北京化工大学硕士研究生论文头孢他啶侧链酸及其活性硫酯的合成研究摘要头孢他啶是重要的第三代半合成头孢菌素类抗生素品种之一，具有杀菌力强，抗菌谱广的特点，在临床上得到广泛应用，是目前市场上最新的且销售量较大头孢类药物之一。在头孢他啶药物工业生产中，其上游产品一去甲氨噻肟酸乙酯、头孢他啶侧链酸及其活性硫酯的质量、生产成本是该药发展的瓶颈，限制了头孢他啶药物的发展。去甲氨噻肟酸乙酯、头孢

2、他啶侧链酸、头孢他啶活性硫酯不仅是合成头孢他啶药物的中间原料，而且也属第四代抗生素中间体，国外已广泛应用，其应用前景将会更为广阔。本课题主要对合成头孢他啶的中间体的合成方法进行了研究和改进，包括三部分内容：第一部分是关于头孢他啶中间体去甲氨噻肟酸乙酯(iv)合成研究。该产品也是合成其它头孢药物的所需原料。以乙酰乙酸乙酯(i)为起始原料，在酸性条件下和亚硝酸钠反应生成肟化物，经Q溴代后与硫脲环合生成去甲氨噻肟酸乙酯(iv)。考察了不同的复合溶剂及甲醇与水的体积比对反应收率的影响，通过正交实验确定适宜的合成条件。产物

3、的熔点及1HNMR谱与报道的文献值一致，收率达到了56．2％。第二部分是关于头孢他啶中间体头孢他啶侧链酸(vii)的合成研究。去甲氨噻肟酸乙酯(iv)与a一溴代异丁酸叔丁酯(v)反应，得到醚化产物头孢他啶侧链酸酯(vi)，化合物(vi)在碱性条件下选择水解，得到了头孢他啶侧链酸(vii)。经正交实验和均匀实验研究，优化了反应条件；并改善头孢他啶侧链酸(vii)后处理方法，高产率、高纯度的得到目的产物，产物的熔点及1HNblR谱与报道的文献值一致。北京化工大学硕士研究生论文产品收率超过所查国内文献报道值。第三部分是

4、关于头孢他啶活性硫酯(询)的合成研究。关于该物质的合成文献报道很少。在亚磷酸三乙酯的存在下，头孢他啶侧链酸(vii)与二硫代二苯并噻唑(DM)在碱性条件下缩合，制得头孢他啶重要中间体一头孢他啶活性硫酯(viii)。反应中选用亚磷酸三乙酯代替昂贵的三苯基膦，溶媒选用乙腈代替文献中的二氯甲烷和甲苯的混合液，选用正交实验设计，优化了反应条件。产物的熔点及1HNMR谱与报道的文献值一致，产物收率达86．8％。关键词：头孢菌素，头孢他啶，去甲氨噻肟酸乙酯，头孢他啶侧链酸，头孢他啶活性硫酯II北京化工大学硕士研究生论文RES

5、EARCHONSYNTHESISOFSIDECHAINOFCEFrAZIDIMEACIDANDACTIVATEDTHIoESTERCeftazidimeisanimportantthirdgenerationsemi。synthesiscephalosporins．Becauseitexhibitsbroadantibacterialspectrumandstrongantibacterialactivity,itisappliedwidelytoclinic，andsoldwellinmarket．Inindu

6、sty，theupperproductsofceftazidimelimitthedevelopment．Thyl(z)一2一Hydroxyimino-2一(2·aminothiazol一4一y1)acetate(iV)，(z)一2一(2-amin—othiazol-4-y1)一2一(tert-butyoxycar-bonylprop一2-oxyimino)aceticacid(vii、and2-(2一amino一4一thiazolyl)-(Z)一2-【(1-tert·butoxycarbonyl-1一methy

7、l-ethoxy)一imino]aceticacidbenzothiazolylthioester(诚)arenotonlythematerialsofpreparingceftazidimebutalsotheintermediatesofpreparingtheforthgenerat-ioncephalosporins．Theyhavebeenwidelyappliedinabroad，andtheprospectwillbewider．Someimprovementsofsyntheticmethodsa

8、boutintermediatesofCeftazidimeareresearcheded．Thearticleisdividedtothreepanstodescribe．(1)Thesynthesisofthyl(Z)一2-hydroxyimino一2一(2一aminothiazo1—4一y1)acetate(iv)isdiscussed．Itisnotonlyani