核苷5'-硫代磷酰氨基酸酯的合成及其抗肿瘤活性研究

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1、南开大学硕士学位论文核苷5'--硫代磷酰氨基酸酯的合成及其抗肿瘤活性研究姓名：张林申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：赵玉芬2012-05摘要癌症是由控制体内细胞增长繁殖的机制失常而引发的疾病。能抗癌的核苷类似物药物，通常是由5’磷酸化后才产生活性，如Tiazofurin、Selenazofurin和苯甲酰胺核糖苷首先都是被对应的激酶磷酸化为有活性的产物5’一单磷酸酯，之后再生成NAD的类似物，抑制IMPDH的产生。核苷类似物的单磷酸化过程在药物代谢过程中往往属于限速步骤，由于在人体内能催化核苷类似物进行磷酸化的激酶例如dCK，dGK，TK等对核苷类似

2、物只具备有限的亲和力，同时其活性往往被NA-MP所抑制，所以基于上述这些特点，使得核苷类似物在体内的活化效果受到一定程度的限制，进而影响了药效。为了避免核苷类似物在体内单磷酸化步骤产生的影响，于是就产生了在体外进行磷酸化的想法，这就使核苷氨基磷酸酯前药的研发成为了抗肿瘤药以及抗病毒核苷类药物研发的一个新热点，这种前药的长处在于在细胞外的分解缓慢，而一旦进入到了胞内又能不断的释放出核苷单磷酸。另外还可改善其细胞膜的通透性，减少药物的毒副作用，延长药物的半衰期，由于上述的这些特点增加了其抗肿瘤的活性。基于上述内容，本论文在以下几方面的工作开展了一些创新工作：(1

3、)通过多步合成法制备了一系列核苷5’一硫代磷酰氨基酸酯的目标化合物，硫代磷酸是在磷原子上用一个硫取代氧的结构，其最突出的特点是抗核酸酶水解的活性增强，利用核苷5’一硫代磷酰氨基酸酯来充当前体药物，一方面避免了核苷一磷酸化对细胞激酶的过度依赖性；另一方面由于分子中导入的氨基酸酯，增加了药物分子酯溶性，也提高了药物分子的生物活性，同时也减少了药物的胞毒性，所以具有较好的抗肿瘤活性。(2)本文利用了1HNMR，¨CNMR，31PNMR以及二维核磁共振技术对代表化合物进行了结构分析，同时利用NOE技术对核苷的优势构象进行了分析。(3)利用MTT法分析了目标化合物的I

4、C锄值，并对其进行了抗肿瘤活性测试和胞毒性的测试，实验结果证实了目标化合物表现出较好的胞毒性和抗肿瘤活性。关键词：核苷，硫代磷酰氨基酸酯，抗肿瘤活性，细胞毒性AbstractCancerisadiseasecausedbythedysfunctionofreproductionsystemcells．Nucleosideanaloguedrugsforanticancerusuallytakeofinter-bodyeffectafterphosphorylationof5’position，suchasTiazofurin，Selenazofurinand

5、benzamideriboseglycosideswhichfirstlyarechangedintotheactiveproductof5'-singlephosphatebythecorrespond-ingkinasethroughphosphorylation，andthengeneratetheNADanalogstoinhibitthegenerationofIMPDH．Asinglephosphorylationofnucleosideanaloguesintheprocessofdrugmetabolismisoftenarate-limit

6、ingstep，duringthephosphorylationthekinasewhichcancatalysisnucleosideanaloguesinthehumanbodysuchasdCK，dGK，TKhavelimitedaffinitytonucleosideanalogues，whiletheiractivityareofteninhibitedbyNA—MEBasedonthesecharacteristics，theactivationeffectofnucleosideanaloguestherebyaffectingtheeffic

7、acyInordertoinvivoisrestrictedtoacertaindegree，avoidtheimpactofnucleosideanaloguessinglephosphorylationinvivo，theyproducetheideaofthephosphorylationinvitro，whichmakestheresearchofnucleosideaminophosphateesterprodrugsasanticancerandantiviralnucleosidedrugstobeanewhot-point．Theadvant

8、ageofthiskindofprodrugsist