乙型肝炎病毒基因变异的临床病毒学研究论文

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1、乙型肝炎病毒基因变异的临床病毒学研究论文.freele，ORF)，即SORF、CORF、PORF和XORF。HBV的聚合酶(Polymease，Pol)/逆转录酶(ReverseTranscriptase，RT)缺乏纠错功能，允许复制错误发生。复制错误将导致多种不同的HBV准种的出现。1SORF变异HBVDNA的SORF包括前-S1区、前-S2区(两者合称前-S区)和S区，编码产物最基本的功能是构成HBVDane颗粒的包膜蛋白。目前的研究认为，SORF编码的大蛋白具有反式激活功能，与HBV的复制密切相关，而且血清大蛋白的检测对评估慢性乙型肝炎患者的病毒感染状况和隐匿性HBV感染患者的检出具

2、有重要意义1-2。前-S1区和前-S2区与P基因的空白区重叠，这两个区域都具有B细胞和T细胞的识别位点。一些前-S1区的变异可以导致被截断的大蛋白在胞浆内的积聚，这会抑制病毒的分泌并具有细胞毒效应。但是，Gao等3研究发现，在有的肝癌患者体内，大蛋白完全缺失的HBV也可以成为优势种群，他们认为，是患者体内的野生型前-S蛋白修复了这种缺陷，即体内的野生株HBV帮助了这种缺陷病毒株，确保了其在体内的存活。前-S2区变异包括前-S2ATG的缺失或错配，引起蛋白合成终止以及B细胞和T细胞表位的缺失或改变。前-S变异经常出现在应用干扰素治疗的患者中4。前-S区的缺失变异会影响大蛋白对小蛋白的比例，导

3、致与肝病恶化相关的内质网压力过大，进而引发大蛋白或中蛋白与宿主染色体整合，增加了肝细胞癌变的可能5。Mun等6研究发现，前-S区缺失的频率随肝脏疾病的临床严重程度逐渐增加，但前-S1和前-S2的缺失频率是有差别的，前-S1缺失在肝细胞癌患者中发生率最高，而前-S2缺失在肝硬化患者中发生率最高。S区点变异可导致逃逸变异株的出现，变异通常发生在HBsAga抗原决定簇区域，目前报道较多的变异形式多为sG145R7。此外，基因分析表明，sP120A变异与HBsAg血清抗体转换有关，这种变异降低了抗-HBs的结合作用，使HBsAg的检测失败8。文献报道，有10个S基因变异与疫苗免疫逃逸相关，分别是s

4、P120T、sI/T126N/A、sQ129H、sM133L、sK141E、sP142S、sD144A、sG145R、sF158Y和sF161Y9，但这些变异的临床意义还有待进一步研究。2CORF与XORF变异HBVDNA的CORF包括前核心区和核心区，有各自的翻译起始密码子ATG，分别编码前核心蛋白和核心蛋白。前核心蛋白经过修饰最终形成可溶性抗原HBeAg。核心启动子变异和前核心变异均会影响HBeAg的表达。HBVDNA的XORF编码HBx蛋白。HBx蛋白是一种多功能病毒蛋白，具反式激活作用。在从HBeAg-/抗-HBe+的患者体内分离到的病毒株中，A1762T和G1764A双重变异是最

5、常见的BCP变异形式。这种变异会引起HBx蛋白结构中两个氨基酸的变化进而影响HBx蛋白的活性以及改变病毒增强子的反转录作用10，与肝细胞癌的发生关系密切11。Fang等12通过3年的纵向病例分析得出，A1762T和G1764A双重变异与HBeAg+患者体内较低的病毒载量有关，但对HBeAg-患者体内的病毒载量没有影响。T1766/A1768变异与暴发性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的发生有关联。Ren等13的研究表明，慢加急性肝衰竭(无肝硬化基础)的患者与慢性乙型肝炎患者相比，A1762T/G1764A检出率显著增高。前核心变异株则通过干扰前核心读码框架而完全终止HBeAg的表达，有时还伴随着起始

6、密码子错配变异和前核心区的框架移位变异。最常见的前核心变异是前核心区28位密码子(Codon28)由TGG变为TAG(G1896A)。核心区发生变异会终止HBeAg的表达，引起HBeAg阴性肝炎。由于HBeAg与HBcAg有共同的抗原决定簇，缺少HBeAg有可能使表达HBcAg的肝细胞更容易受到免疫细胞的攻击，临床上表现为HBeAg阴性肝炎病情容易出现反复，发生暴发性肝炎(肝衰竭)的几率增高。有研究发现，慢加急性肝衰竭患者的G1896A变异率显著高于慢性乙型肝炎患者13。A1762T/G1764A和G1896A检测有助于区分临床上慢性乙型肝炎急性发作和急性乙型肝炎14。与以上研究相反，有研

7、究者认为，核心启动子变异和前核心变异不会引起肝脏功能失代偿，而是对肝脏功能失代偿起保护性的影响，HBV基因型与肝脏功能失代偿也没有明显的关系15。Poustchi等16通过研究认为，在慢性乙型肝炎D基因型患者中，BCPA1762T和G1764A双重变异与肝脏疾病恶化相关，而G1757A变异却对宿主有一定的保护作用。核心区编码基因相对保守，其编码的核心蛋白是宿主免疫反应攻击的主要靶抗原，它的变异可直接影响到宿主对HBV的免