乙型肝炎病毒基因变异的临床病毒学研究

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1、乙型肝炎病毒基因变异的临床病毒学研究摘要：乙型肝炎病毒属嗜肝DNA病毒科，为双链DNA病毒，其长链(负链)携带了病毒的全部遗传信息，包含4个部分重叠的开放读码框架。由于乙型肝炎病毒聚合酶/逆转录酶缺乏纠错功能，导致病毒基因变异的发生十分常见。乙型肝炎病毒基因变异可以引起病毒生物学特性的改变，在引发疾病的临床表现、诊断、预后和预防等方面带来一系列新的问题。本文综述了目前国内外对乙型肝炎病毒4个开放读码框架内基因变异的研究状况，以期为乙型肝炎的临床诊治提供参考。关键词：肝炎病毒，乙型；基因；变异(遗传学)乙型肝炎病毒(HepatitisBVir

2、us，HBV)的基因组由长度为3200个碱基对、部分双链的环状DNA分子构成，含有4个部分重叠的开放读码框架(OpenReadingFrame，ORF)，即SORF、CORF、PORF和XORF。HBV的聚合酶(Polymease，Pol)/逆转录酶(ReverseTranscriptase，RT)缺乏纠错功能，允许复制错误发生。复制错误将导致多种不同的HBV准种的出现。1SORF变异HBVDNA的SORF包括前-S1区、前-S2区(两者合称前-S区)和S区，编码产物最基本的功能是构成HBV11Dane颗粒的包膜蛋白。目前的研究认为，SOR

3、F编码的大蛋白具有反式激活功能，与HBV的复制密切相关，而且血清大蛋白的检测对评估慢性乙型肝炎患者的病毒感染状况和隐匿性HBV感染患者的检出具有重要意义[1-2]。前-S1区和前-S2区与P基因的空白区重叠，这两个区域都具有B细胞和T细胞的识别位点。一些前-S1区的变异可以导致被截断的大蛋白在胞浆内的积聚，这会抑制病毒的分泌并具有细胞毒效应。但是，Gao等[3]研究发现，在有的肝癌患者体内，大蛋白完全缺失的HBV也可以成为优势种群，他们认为，是患者体内的野生型前-S蛋白修复了这种缺陷，即体内的野生株HBV帮助了这种缺陷病毒株，确保了其在体内

4、的存活。前-S2区变异包括前-S2ATG的缺失或错配，引起蛋白合成终止以及B细胞和T细胞表位的缺失或改变。前-S变异经常出现在应用干扰素治疗的患者中[4]。前-S区的缺失变异会影响大蛋白对小蛋白的比例，导致与肝病恶化相关的内质网压力过大，进而引发大蛋白或中蛋白与宿主染色体整合，增加了肝细胞癌变的可能[5]。Mun等[6]研究发现，前-S区缺失的频率随肝脏疾病的临床严重程度逐渐增加，但前-S1和前-S2的缺失频率是有差别的，前-S1缺失在肝细胞癌患者中发生率最高，而前-S2缺失在肝硬化患者中发生率最高。S区点变异可导致逃逸变异株的出现，变异通

5、常发生在HBsAg11a抗原决定簇区域，目前报道较多的变异形式多为sG145R[7]。此外，基因分析表明，sP120A变异与HBsAg血清抗体转换有关，这种变异降低了抗-HBs的结合作用，使HBsAg的检测失败[8]。文献报道，有10个S基因变异与疫苗免疫逃逸相关，分别是sP120T、sI/T126N/A、sQ129H、sM133L、sK141E、sP142S、sD144A、sG145R、sF158Y和sF161Y[9]，但这些变异的临床意义还有待进一步研究。2CORF与XORF变异HBVDNA的CORF包括前核心区和核心区，有各自的翻译起

6、始密码子ATG，分别编码前核心蛋白和核心蛋白。前核心蛋白经过修饰最终形成可溶性抗原HBeAg。核心启动子变异和前核心变异均会影响HBeAg的表达。HBVDNA的XORF编码HBx蛋白。HBx蛋白是一种多功能病毒蛋白，具反式激活作用。在从HBeAg-/抗-HBe+的患者体内分离到的病毒株中，A1762T和G1764A双重变异是最常见的BCP变异形式。11这种变异会引起HBx蛋白结构中两个氨基酸的变化进而影响HBx蛋白的活性以及改变病毒增强子的反转录作用[10]，与肝细胞癌的发生关系密切[11]。Fang等[12]通过3年的纵向病例分析得出，A

7、1762T和G1764A双重变异与HBeAg+患者体内较低的病毒载量有关，但对HBeAg-患者体内的病毒载量没有影响。T1766/A1768变异与暴发性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的发生有关联。Ren等[13]的研究表明，慢加急性肝衰竭(无肝硬化基础)的患者与慢性乙型肝炎患者相比，A1762T/G1764A检出率显著增高。前核心变异株则通过干扰前核心读码框架而完全终止HBeAg的表达，有时还伴随着起始密码子错配变异和前核心区的框架移位变异。最常见的前核心变异是前核心区28位密码子(Codon28)由TGG变为TAG(G1896A)。核心区发生变异

8、会终止HBeAg的表达，引起HBeAg阴性肝炎。由于HBeAg与HBcAg有共同的抗原决定簇，缺少HBeAg有可能使表达HBcAg的肝细胞更容易受到免疫细胞的攻击，临床上表现为H