乙型肝炎病毒基因变异与肝癌的相关性研究-论文.pdf

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1、788中华肝脏病杂志2013年10月第2l卷第l0期ChinJHepatol，October20l3，Vo1．21，No．10·综述·乙型肝炎病毒基因变异与肝癌的相关性研究王慧高春芳【关键词1肝炎病毒，乙型；突变；癌，肝细胞于)(一0RF，由两部分组成：上游调节序列(nt1643—1742)和HepatocellularcarcinomariskandhepatitisBvirusmutations基本核心启动子(BCP)(nt1742-1849)，指导3．5kbmRNAWANGGAOChun-fang．的转录。

2、XP调节转录0．8kb的mRNA。两个增强子为增强[KeywordslHepatitisBvirus；Mutations；Carcinoma，子(Enh)I(nt970-1240)和Enh11(nt1685—1773)，皆十hepatocellular分保守。EnhI位于P区中，末端与X区启动子重叠，而【Firstauthor’SadaresslDepartmentofLaboratoryMedicine,Enh1I位于x区中，末端与C区启动子重叠。EasternHepatobiliaryHospital，Sec

3、ondMilitaryMedical二、X-ORF的变异University．Shanghai2oo438．ChinaHBVX-ORF(nt1374-1838)是HBV基因组中最小Correspondingauthor：GAOChun-fang,Email：gaocflll5@163．的开放阅读框，是结构和功能重叠最明显的区域。含有基本mBCP，核心上游调节序列，负性调节元件，EnhlI和直接重复序列l、2等基因表达调控元件，其5端与P-ORF部分重叠。全球肝细胞癌(HCC)案例中大约53％与HBV感染有X—OR

4、F在HBV复制和表达中起重要作用。其基因产物关，而HBV基因变异与HCC的发生和发展有着重要的关系。HBx是一种多功能的调节因子，含有154个氨基酸，相对分由于HBV基因组复制时必须经过RNA中间体的逆转录，在子质量约为17．5×lO3。主要有以下几个方面的作用：(1)是这一过程中，因RNA聚合酶和逆转录酶缺乏有效的矫正功能，一个不典型的反式作用子，可以通过蛋白与蛋白的相互作用因而与其他DNA病毒相比，HBV突变率高出10倍以上，且而发挥功能。可反式激活许多细胞基因，例如：核因子一B、基因组突变率与疾病所处的阶段

5、存在一定相眭。HBV基因活化蛋白1、活化蛋白2和CRE。也可反式激活HBV基因变异主要有以下3种：自发性突变、人群选择和免疫逃逸⋯。组中的增强子、启动子。它既能抑制细胞凋亡，也能诱导细这些变异常引起病毒生物学特征的改变。慢性乙型肝炎(CHB)胞凋亡，这取决于其作用的细胞，还具有诱导增殖和细胞患者中约有5％～30％向肝纤维化、肝硬化甚至肝癌方向发展，转化等功能。(2)HBx被报道与信号传导通路的激活有关。存在明显的个体差异。除宿主的遗传因素、免疫应答能力及如：Ras-Raf-MAP激酶途径，磷酸肌醇3激酶途径，蛋白

6、激环境因素外，病原体因素对个体HBV感染后病理学转归的影酶C途径，酪氨酸激酶途径，JAK一1途径和STAq4。与野响不容忽视。现分别对HBV基因组及其4个开放阅读框的变生型HBx蛋白比较，突变型HBx蛋白在STAT／SOCS信异在肝脏疾病特别是肝癌中的致病性综述如下。号中的非典型核／核周分布可能与其增强STAT3活化、抑一、HBV基因组结构制STAT1和沉默SOCS1／SOCS3有关。(3)抑制P53活性。HBV基因组是环状的部分双链DNA结构，长约3．2kb。研究结果显示HBx可抑制P53活性导致无效的肝细胞分

7、裂，长(L)链为(一)链，短(S)链为(+)链。S链的长度约最终导致HCC[4J。(4)细胞迁移等其他作用：Feng等发现为L链的50％～80％。HBV基因组L链上有4个开放读码HBx富含脯氨酸区(在HBV复制背景下)与细胞迁移有关，框(openreadS~frame，ORF)，分别为S、C、P及x。共HBV复制可激活RaclGTP酶属于RhoGTP酶类，其与细有4个启动子及2个增强子。4个启动子为S启动子(SP)胞迁移有关，是细胞骨架的动态反映，包括细胞骨架重组和1(nt221％2780)、SP2(nt2809

8、-3152)、C启动子(CP)nt动力。HBV复制激活Rac1导致HBV复制的细胞高能动性，1643—1849)和x启动子(XP)(ntl235—1374)。SP的SP1和且位于HBx富含脯氨酸区的突变可缓解增加的细胞能动性。SP2分别调控转录2．4kbmRNA和2．1kbmRNA。CP(位Mm~Jn-Lluesma等发现HBx蛋白除了促进HBV复制的作用，也介导有丝分裂