乙型肝炎病毒基因变异的临床病毒学研究

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1、乙型肝炎病毒基因变异的临床病毒学研究摘要：乙型肝炎病毒属嗜肝DNA病毒科，为双链DNA病毒，其长链(负链)携带了病毒的全部遗传信息，包含4个部分重叠的开放读码框架。由于乙型肝炎病毒聚合酶/逆转录酶缺乏纠错功能，导致病毒基因变异的发生十分常见。乙型肝炎病毒基因变异可以引起病毒生物学特性的改变，在引发疾病的临床表现、诊断、预后和预防等方面带来一系列新的问题。本文综述了目前国内外对乙型肝炎病毒4个开放读码框架内基因变异的研究状况，以期为乙型肝炎的临床诊治提供参考。关键词：肝炎病毒，乙型；基因；变异(遗传学)乙型肝炎病毒(HepatitisBVirus，HBV)的基因组由长度为3200

2、个碱基对、部分双链的环状DNA分子构成，含有4个部分重叠的开放读码框架(OpenReadingFrame，ORF)，即SORF、CORF、PORF和XORF。HBV的聚合酶(Polymease，Pol)/逆转录酶(ReverseTranscriptase，RT)缺乏纠错功能，允许复制错误发生。复制错误将导致多种不同的HBV准种的出现。1SORF变异HBVDNA的SORF包括前-S1区、前-S2区(两者合称前-S区)和S区，编码产物最基本的功能是构成HBVDane颗粒的包膜蛋白。目前的研究认为，SORF编码的大蛋白具有反式激活功能，与HBV的复制密切相关，而且血清大蛋白的检测对评

3、估慢性乙型肝炎患者的病毒感染状况和隐匿性HBV感染患者的检出具有重要意义[1-2]。前-S1区和前-S2区与P基因的空白区重叠，这两个区域都具有B细胞和T细胞的识别位点。一些前-S1区的变异可以导致被截断的大蛋白在胞浆内的积聚，这会抑制病毒的分泌并具有细胞毒效应。但是，Gao等[3]研究发现，在有的肝癌患者体内，大蛋白完全缺失的HBV也可以成为优势种群，他们认为，是患者体内的野生型前-S蛋白修复了这种缺陷，即体内的野生株HBV帮助了这种缺陷病毒株，确保了其在体内的存活。前-S2区变异包括前-S2ATG的缺失或错配，引起蛋白合成终止以及B细胞和T细胞表位的缺失或改变。前-S变异经

4、常出现在应用干扰素治疗的患者中[4]。前-S区的缺失变异会影响大蛋白对小蛋白的比例，导致与肝病恶化相关的内质网压力过大，进而引发大蛋白或中蛋白与宿主染色体整合，增加了肝细胞癌变的可能[5]。Mun等[6]研究发现，前-S区缺失的频率随肝脏疾病的临床严重程度逐渐增加，但前-S1和前-S2的缺失频率是有差别的，前-S1缺失在肝细胞癌患者中发生率最高，而前-S2缺失在肝硬化患者中发生率最高。S区点变异可导致逃逸变异株的出现，变异通常发生在HBsAga抗原决定簇区域，目前报道较多的变异形式多为sG145R[7]。此外，基因分析表明，sP120A变异与HBsAg血清抗体转换有关，这种变异

5、降低了抗-HBs的结合作用，使HBsAg的检测失败[8]。文献报道，有10个S基因变异与疫苗免疫逃逸相关，分别是sP120T、sI/T126N/A、sQ129H、sM133L、sK141E、sP142S、sD144A、sG145R、sF158Y和sF161Y[9]，但这些变异的临床意义还有待进一步研究。2CORF与XORF变异HBVDNA的CORF包括前核心区和核心区，有各自的翻译起始密码子ATG，分别编码前核心蛋白和核心蛋白。前核心蛋白经过修饰最终形成可溶性抗原HBeAg。核心启动子变异和前核心变异均会影响HBeAg的表达。HBVDNA的XORF编码HBx蛋白。HBx蛋白是一

6、种多功能病毒蛋白，具反式激活作用。在从HBeAg-/抗-HBe+的患者体内分离到的病毒株中，A1762T和G1764A双重变异是最常见的BCP变异形式。这种变异会引起HBx蛋白结构中两个氨基酸的变化进而影响HBx蛋白的活性以及改变病毒增强子的反转录作用[10]，与肝细胞癌的发生关系密切[11]。Fang等[12]通过3年的纵向病例分析得出，A1762T和G1764A双重变异与HBeAg+患者体内较低的病毒载量有关，但对HBeAg-患者体内的病毒载量没有影响。T1766/A1768变异与暴发性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的发生有关联。Ren等[13]的研究表明，慢加急性肝衰竭(无肝硬化

7、基础)的患者与慢性乙型肝炎患者相比，A1762T/G1764A检出率显著增高。前核心变异株则通过干扰前核心读码框架而完全终止HBeAg的表达，有时还伴随着起始密码子错配变异和前核心区的框架移位变异。最常见的前核心变异是前核心区28位密码子(Codon28)由TGG变为TAG(G1896A)。核心区发生变异会终止HBeAg的表达，引起HBeAg阴性肝炎。由于HBeAg与HBcAg有共同的抗原决定簇，缺少HBeAg有可能使表达HBcAg的肝细胞更容易受到免疫细胞的攻击，临床上表现为HBeAg阴性