他汀类药物治疗高胆固醇的药理作用　

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1、他汀类药物治疗高胆固醇的药理作用大量的临床资料表明，高脂血症是动脉粥样硬化或冠心病的主要危险因素,降脂可明显减少心脏事件的发生，降低心血管发病率及总死亡率。他汀类药物己被广泛用于临床，该药不但有显著的降脂作用，而且具有改善血管内皮功能，稳定动脉粥样硬化斑块，保护和修复血小板膜，抗骨质疏松，抑制心肌成纤维细胞增殖和胶原合成，儿乎可以干预动脉粥样硬化的各个环节，明显促进斑块回缩，从而对防治心脑血管疾病事件的发生起到积极作用。1他汀类药物的理化特性及其作用他汀类药属于3—羟基3—甲基戊二酰辅酶A(.该类药通过竞争性抑制肝脏合成胆阀醇的限速酶HM

2、GIX)A还原酶的活性，使肝内胆同醇合成减少，触发肝脏高密度脂蛋白受体的表达增加，从而使循环中有更多的高密度脂蛋白及其前体进入肝脏与LDH受体结合而被清除。他汀类药具有高效降高密度脂蛋白和中效升砌iC作用，降rig作用的强度则与TG基线水平及降高密度脂蛋0强度有关。目前，临床应用他汀类药物有：辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和西力伐他汀，前三种为天然药物，后三种为人工合成药物。他汀类药物吸收不佳，U服给药不到5%可进入循环系统且需经过肝脏，因此循环水平较低。他汀类药物对缺血性心脏病的长期干预(LTPm)与冠心病事件复发研

3、宂(Cj6衄)显示此类药物不仅能降低低密度脂蛋G—胆固醇，还具有稳定动脉粥样硬化斑块、改善内皮功能、抗炎、抑制血小板聚集及改善胰岛素抵抗等。2降脂作用2.1抑制平滑肌细胞(VSMC)增殖、迁移平滑肌细胞的增殖、迁移是动脉粥样硬化发病过程的一个重要环节，在动脉粥样硬化的形成过程屮，平滑肌细胞由收缩变成合成型，并迁移至内膜下。合成型的特点是：类似纤维母细胞，含少量肌丝而含大量粗面内质网及高尔基体，可以分泌许多基质加入斑块中。平滑肌细胞木身还可转变成泡沬细胞。他汀类药物的抗动脉粥样硬化作用可能部分是通过对细胞的直接作用介导的。Planavila

4、等发现，阿托伐他汀能抑制NF-kB活化，提高过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)水平，减少PPAR蛋白与NF—kBp65亚单位的结合，从而阻断NE-kB信号转导途径，延缓心肌肥大。这种作用与其抑制羟中基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，使甲羟戊酸衍生物的产生减少有关。他汀类可下调人及动物VSMG细胞周期依赖蛋白激酶2表达，诱导原癌基因p53,上调细胞周期依赖蛋A激酶抑制剂表达。2.2改善血管内皮功能高胆固醇血症、高血压等可造成内皮结构与功能损害，促使血管损伤。研究证明，洛伐他汀可在治疗高胆岡醇血症的同时具有明显改善内皮功能、改善微循

5、环、降低胰岛素抵抗作用。45名冠心病高胆固醇血症患者服用洛伐他汀治疗8周，其结果治疗后4周较治疗前内皮素(ET)血栓素、甲漿微循环(NFM)总积分值品著下降，6—酮一前列腺素、一氧化碳、胰岛素敏感性(IS)、指数明显升高；治疗后8周与治疗前比较TXB2、NFM总积分值进一步下降(P均dO.01)。研究证明，洛伐他汀能够降低内皮素改善血管内皮功能，扩张小动脉改善微循环增加骨骼肌血量，提高胰岛素受体。在动物实验中，他汀类药物能减少心力袞竭大鼠血小板的活化，改善内皮功能。阿托伐他汀治疗4个月能逆转内皮功能紊乱，延长治疗吋间还可发挥抗炎作用。上述

6、实验表明，他汀类药物可直接影响内皮细胞的分泌功能。还可通过上调内皮型一氧化氮合酶活性，提高内皮功能减少氧化应激，增加一氧化氮合成，改善1型糖尿病患者血管内皮舒张功能。2.3稳定动脉硬化斑块的作用冠状动脉成型术后再狭窄的发生机制主要为内皮损伤后，中层VSMC向

7、Aj膜迁移、增殖，致内膜增厚。试验证明，辛伐他汀可以通过调节巨噬细胞基质金属蛋白酶及其组织抑制物表达和分泌的途径来发挥其稳定脂斑的功能。脂蛋白与冠状动脉粥样硬化研宄(LCAS)万方数据医学理论与实践2009年第22卷第2期JMedTheo.22,No.2,Feb2009试验对429例

8、低密度脂蛋自轻中度升高的冠心病进行随机、安慰剂对照研究，其屮214例门服氟伐他汀20rag,每口2次，治疗2.5年，随访发现其管胶内径减少较安慰剂组明显降低，且新发动脉内膜损伤比安慰剂组减少40.8%,斑块明显回缩。不稳定斑块是急性冠脉综合征发生的主要危险因素，此斑块特点是纤维帽较薄，平滑肌细胞及胶原含量少，核心脂质含量高以及炎性细胞如巨噬细胞浸润增多等。在急性心肌梗死的早期予以3d普伐他汀治疗，可明显减低血浆炎症因子的水平，可能有利于动脉粥样硬化斑块的稳定。2.4对血流变学的影响动脉粥样硬化斑块的形成、稳定性的维持以及急性冠脉综合征的发

9、生均与凝血机制的改变有关。经他汀类药物治疗可降低血中纤维蛋白原含量，抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集，减少血栓素A。及前列腺素F。的产生，降低血液纤维蛋白原、血栓调节素、纤溶酶原活化物抑制剂一1