他汀类药物的介绍

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1、他汀类药物的介绍他汀类（statins）药物是肝脏合成胆固醇的限速酶——羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，不仅能有效地降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白—胆固醇（LDL-C），还能轻度降低甘油三酯（TG）和轻度升高高密度脂蛋白—胆固醇（HDL-C），为当前临床应用最广泛的调脂药物。当前用于临床的他汀类药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀等。一、他汀类药物的药理作用1．他汀类药物的调脂作用（1）作用机制：他汀类药物化学结构中的开放酸部分与HMG-CoA极为相似，因而对胆固醇生物合成的限

2、速酶——HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用，从而抑制体内胆固醇的合成，起到调脂的作用。（2）调脂疗效：美国胆固醇教育计划（NCEP）ATP公布的数据显示，他汀类药物能使TC下降30%～40%，LDL-C下降35%～45%，TG下降5%～10%，HDL-C升高5%～10%。2．他汀类药物的非调脂作用（1）抗动脉粥样硬化作用（2）抗凝固作用（3）改善内皮细胞功能作用（4）抗炎症作用（5）抗骨质疏松作用（6）抗肿瘤作用（7）预防痴呆二、他汀类药物的不良反应1．一般不良反应消化系统表现：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、ALT或AST升

3、高。神经系统表现：失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、外周神经病变等。2．肌肉毒性临床表现：肌痛、肌无力、严重者引起横纹肌溶解。他汀类药物单独应用时的耐受性良好，在已有报道的严重肌肉不良反应中，有相当比例与他汀类药物和其它药物的联合应用相关。一般来说，他汀类药物单药治疗引起肌病的发生率很低，大约是千分之一，而且与剂量相关。临床报道，补充辅酶Q10可以改善肌病症状。3．肝毒性所有他汀类药物都产生肝毒性，其发生率1%，且呈剂量依赖性。4．其他不良反应过敏反应，脱发，皮肤瘙痒，白内障，男性性欲丧失、勃起障碍等。三、他汀类药物的比较与评价1．药代

4、动力学、剂量和用法（1）药代动力学所有的他汀类药物口服均能迅速吸收，4h内血药浓度可达峰值，但吸收程度大不相同，30%～80%。表1已面市的他汀类药物的药代动力学特性总览参数洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀罗苏伐他汀Tmax(h)2～40.9～1.61.3～2.40.5～12～33Cmax(ng/ml)10～2045～5510～3444827～6637生物利用度(％)518519～291220亲脂性是否是是是否血浆蛋白结合率(％)＞9543～5594～98＞9980～9088代谢途径CYP3A4硫酸酯化CYP3A4CYP

5、2C9CYP3A4CYP2C9,CYP2C19代谢产物活性有无有(次要)无有有转运蛋白底物是未知是否是是t1/2(h)2.91.3～2.82～30.5～2.315～3020.8尿液排泄比例(％)1020136210粪便排泄比例(％)837158907090（2）剂量和用法现有他汀类药物只能口服，每日服1～2次，如服用1次，最好在晚间睡前服用，因为体内胆固醇的合成高峰在夜间。表2临床常用的他汀类药物剂量药物FDA推荐的用量LDL-C通常降低的数值(％)洛伐他汀开始剂量20mg,qd25～30最大剂量80mg,qd35～40普伐他汀开

6、始剂量20mg,qd25～30最大剂量40mg,qd30～35辛伐他汀开始剂量20mg,qd35～40最大剂量80mg,qd45～50氟伐他汀开始剂量20mg,qd20～25最大剂量40mg,qd30～35阿托伐他汀开始剂量10mg,qd35～40最大剂量80mg,qd50～601．代谢方式及药物相互作用（1）代谢方式多数他汀类药物通过肝脏细胞色素P-450同功酶（CYP）进行代谢。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀是通过CYP3A4系统进行代谢，氟伐他汀主要通过CYP2C9系统进行代谢，普伐他汀不经过CYP进行代谢，而是在肝细胞浆内

7、经硫酸酯化代谢。（2）药物相互作用他汀类药物代谢主要由CYP酶系统催化，因此可能影响到CYP酶活性的药物，包括酶的共同底物、诱导剂和抑制剂，均会和他汀类药物在代谢过程中发生相互作用。表3可能会增加他汀类药物肌肉不良反应危险性的CYP3A4底物/抑制剂类别主要药物免疫抑制剂环孢素,他克莫司大环内酯类阿奇霉素,克拉霉素,红霉素吡咯类抗真菌药伊曲康唑,酮康唑钙拮抗剂米贝地尔,地尔硫卓,维拉帕米蛋白酶抑制剂安普那韦,茚地那韦,奈非那韦,利托那韦,沙奎那韦抗抑郁药奈法唑酮勃起功能障碍治疗药西地那非抗凝抗栓药华法林H2受体阻断剂西咪替丁上表列

8、出的CYP3A4底物或抑制剂，均可能会上调他汀类药物的浓度，增加他汀类药物导致肌病或横纹肌溶解的危险性。CYP3A4酶诱导剂包括苯妥因钠、笨巴比妥和利福平等，这类药物可增加他汀类药物在肝脏的代谢而使血药浓度下调。影响CYP2C9的药物有华法林、双氯