他汀类药物治疗新进展

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1、他汀类药物治疗新进展【关键词】他汀类药物;降脂作用;非降脂作用;HMGCOA还原酶抑制剂1976年从真菌代谢产物中提取出第一个他汀类分子美伐他汀(meuastatin)，标志他汀类药物的问世。此后分离及合成了一系列他汀类药物，目前全球开发的他汀类药物已有12个品种，包括洛伐他汀(1ovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)等。他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(3hydroxy3mathylg1utar

2、y1CoA，HMGCoA)还原酶抑制剂(HMGCoAreducaseinhibitor，HRI)，HMGCoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，HRI主要过对HMGCoA还原酶的抑制，使血清总胆固醇(totalcholesterol，TC)合成减少，同时增加低密度脂蛋白(loa［4］、等试验发现辛伐他汀和洛伐他汀能激活骨形发生蛋白（Bonemorphogeicphrotein2Bmp2）的启动子，因BMP一2是BMP家族中的一员，它对成骨细胞分化和骨形成起重要的作用，从而进一步证实了他汀类药物的成骨作用，同一实验中还发现普伐他汀对BMP—2的启动子无激活作用。国内

3、，一些体外试验表明辛伐他汀能够促进人的骨髓基质干细胞成骨分化，此种促进作用可能与辛伐他汀增加其分化过程中相关转录因子的活性，增强其分化过程中相关蛋白的表达，促进成骨细胞相关基因的表达有关［5］。　　4慢性心力衰竭慢性心力衰竭(Chronicheartfailure,CHF)是一种严重的临床综合征。发病机制尚未完全阐明，目前认为在CHF发生、发展和加重的过程中一直伴随着神经内分泌的过度激活，多种炎性细胞因子的参与心室重构。因此，CHF治疗模式已最初的强心、利尿及血管活性药物改善血流动力学阶段过度到阻止神经内分泌的过度激活和抑制炎性细胞因子的过度表达及逆转心室重构阶段。近年来研究［6

4、］表明他汀类药物具有抗氧化、抑制免疫炎症反应、调节一氧化氮合酶活性等，提示可能有益于CHF的治疗。　　5抗心律失常CarnesCA，SiuCW［7］等研究发现他汀类药物能显著降低孤立性房颤患者复律后的复发率，可能与其降低炎症反应，减轻心房重塑，改善复律后窦性心律的维持有关。抗室性心律失常，有研究显示他汀类药物有降低急性心梗患者心室晚电位(Ventricularlatepotentials,VLP)的发生率及QT离散度(QTdispersion,QTd)，并与多种细胞因子及神经内分泌系统有关。　　6抗肿瘤作用美国密歇根大学综合肿瘤中心研究人员［8］将1953名直肠癌病人，2015名

5、未患病者对过去5年中所用药物进行了分析，结果证明，使用他汀类药物5年，可以使患直肠癌的风险降低50％以上，即使用药者有家族癌症病史或其它危险因素，该类药物也可以降低其患直肠癌的几率。美国阿纳海姆的研究人员自1990年起对34438名年龄在44～79岁、当时未患癌症的男性进行随访。到2000年，所有人中患前列腺癌的共有2074例。其中晚期病例283例。结果发现．长期服用他汀类药物可降低男性患晚期前列腺癌的风险46％。他汀类药物可通过影响细胞周期及血管形成，诱导细胞凋亡，抑制肿瘤侵袭转移，联合增敏等作用，从而抑制肿瘤细胞增殖、转移、促进其凋亡发挥抗肿瘤作用。许多的体内外实验均证实，他

6、汀类药物对胰腺癌、乳腺癌、人白血病细胞株HL60细胞、前列腺癌、直肠癌、膀胱癌及黑色素瘤等多种细胞有明显抑制作用，且对人正常细胞影响不大。是一种很有潜力的抗肿瘤药物。　　7对认知的影响近年来大量研究发现［9］，应用他汀类降脂药可以减少痴呆的发生。Dufouil等对法国3个城市的9294例社区人群的队列研究表明，校正年龄、性别、受教育程度和研究中心后，与未服用降脂药者相比，服用降脂药者发生痴呆的风险降低39％(OR=0.6，95％CI0.41～0．91)；高脂血症患者发生痴呆的风险显著增高(OR=1．43，95％CI1．03～1．99)。校正潜在的混杂因素后，上述联系并未改变。

7、它也有可能为我们提供降低AD发病危险的方法。　　8抑制血小板聚集和血栓形成血小板聚集在动脉血栓形成过程中起着重要的作用，他汀类药物抑制血小板聚集抗血栓作用基于以下几点原理：(1)通过增加内皮NO的产生和生物利用来间接抑制血小板的聚集，(2)他汀能降低氧化应激标记物表皮前列腺素F2水平，通过其抗氧化作用而抑制血小板聚集。(3)他汀除有抗血小板作用外还能作用于凝血系统产生抗血栓作用。动物实验显示，洛伐他汀4mg/kg/d治疗2天可使离体小鼠主动脉的组织纤溶酶源激活物（tPA）活性增